Eiwitcomplex dat DNA vouwt blijkt cruciaal voor identiteit van zenuwcellen

Een werkend zenuwstelsel bestaat uit talloze celtypes die elk hun eigen taak hebben. Bij mensen ontstaan zo duizenden verschillende soorten hersencellen. Onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) bestuderen hoe dat proces verloopt in het draadwormpje Caenorhabditis elegans, een populair proefdier in de biologie omdat het maar 118 soorten zenuwcellen heeft en zijn genen goed bekend zijn. In het laboratorium van hoogleraar H. Robert Horvitz ontdekten de onderzoekers dat het eiwitcomplex cohesine een sleutelrol speelt bij het bepalen van de identiteit van bepaalde zenuwcellen. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances.

Wormen met te veel zenuwcellen

Het onderzoek begon met wormen die door een genetische mutatie te veel adrenerge neuronen aanmaakten, zenuwcellen die met de boodschapperstof adrenaline communiceren. Normaal heeft C. elegans precies twee paar van dit type cel, de zogeheten RIM- en RIC-neuronen. Postdoc Dongyeop Lee ontdekte dat wormen met een mutatie in het gen coh-1 stelselmatig extra exemplaren van beide typen aanmaakten. Coh-1 codeert voor een onderdeel van cohesine, het complex dat in vrijwel elke celkern - ook die van de mens - de driedimensionale vouwing van DNA regelt. Toen Lee andere mutaties testte die cohesine verstoren, zag hij telkens hetzelfde effect: zonder goed functionerend cohesine ontstonden er te veel RIM- en RIC-neuronen.

Cohesine als moleculaire schakelaar

Verder onderzoek liet zien dat cohesine samenwerkt met een ander eiwit, EOR-1 (bij mensen bekend als PLZF), om bepaalde cellen te sturen richting een heel ander lot: dat van remmende zenuwcellen die de stof GABA gebruiken. Cohesine doet dit door de structuur van het DNA in de celkern te herschikken, waardoor genpromotors anders worden afgelezen. Als cohesine of EOR-1 niet goed werkt, kiezen cellen die eigenlijk GABA-neuronen hadden moeten worden alsnog voor het adrenerge lot. "Cohesine werkt als een moleculaire schakelaar die een van twee mogelijke bestemmingen van de zenuwcel bepaalt", legt Lee uit. Zijn bevindingen laten zien dat niet alleen de volgorde van DNA-letters, maar ook de fysieke vouwing van het genoom in de celkern meebepaalt hoe een cel zich ontwikkelt, een proces dat nauw samenhangt met celdifferentiatie.

Link met een zeldzame ziekte

Wormen met een defect cohesine-complex vertoonden niet alleen afwijkende zenuwcellen, maar ook bredere ontwikkelingsproblemen: ze groeiden traag, bewogen slecht en hadden moeite met voortplanten. Die combinatie van symptomen doet sterk denken aan het Cornelia de Lange-syndroom, een zeldzame erfelijke aandoening bij mensen die eveneens wordt veroorzaakt door mutaties in cohesine-genen en gepaard gaat met lichamelijke, cognitieve en gedragsmatige problemen. Dankzij de snelle genetische screeningsmethoden die in wormen mogelijk zijn, vond het team van Horvitz al mutaties die de schadelijke effecten van een defect cohesine-complex deels kunnen compenseren. De onderzoekers proberen nu te achterhalen welke genen daarbij betrokken zijn, in de hoop dat deze ooit als aanknopingspunt kunnen dienen voor een behandeling bij mensen. Ondertussen onderzoekt het team ook of cohesine bij andere typen zenuwcellen een vergelijkbare rol speelt.