Celdifferentiatie: hoe één cel uitgroeit tot huid, hersenen of hart
Elk mens begint als één enkele cel: de bevruchte eicel. Die ene cel deelt zich keer op keer, en binnen enkele weken ontstaan daaruit meer dan tweehonderd verschillende soorten cellen — huidcellen, zenuwcellen, spiercellen, bloedcellen. Al die cellen bevatten precies hetzelfde erfelijk materiaal (DNA), maar zien er totaal anders uit en doen totaal andere dingen. Dat proces, waarbij een ongespecialiseerde cel uitgroeit tot een cel met een vaste taak, heet celdifferentiatie.
Een bruikbare vergelijking: stel je een groep nieuwe medewerkers voor die allemaal met hetzelfde basisdiploma bij een groot bedrijf beginnen. Na verloop van tijd specialiseert de één zich tot boekhouder, de ander tot monteur en een derde tot verkoper. Ze hebben nog steeds dezelfde achtergrond, maar door de training die ze krijgen en de afdeling waar ze terechtkomen, gaan ze compleet verschillende dingen doen. Bij celdifferentiatie werkt het vergelijkbaar: cellen krijgen signalen uit hun omgeving die bepalen welk deel van hun DNA ze gaan "gebruiken", en daardoor welk type cel ze uiteindelijk worden.
Wat is het precies?
Alle cellen in het lichaam dragen dezelfde volledige set genen, opgeslagen in het DNA in de celkern. Het verschil tussen een zenuwcel en een levercel zit niet in welke genen ze hebben, maar in welke genen actief zijn — dat noemen biologen genexpressie. Een zenuwcel gebruikt de genen die nodig zijn om elektrische signalen door te geven; een levercel gebruikt genen voor het afbreken van giftige stoffen. De rest van het genetisch "gereedschap" ligt in beide cellen stil.
Aan het begin van de ontwikkeling, vlak na de bevruchting, is een cel nog totipotent: ze kan uitgroeien tot elk celtype van het lichaam, én tot de placenta. Een paar delingen later ontstaan pluripotente cellen (embryonale stamcellen): ze kunnen nog steeds bijna elk lichaamscelt type worden, maar geen placentaweefsel meer. Naarmate het embryo zich verder ontwikkelt, wordt de keuzevrijheid van cellen steeds kleiner: ze worden multipotent (bijvoorbeeld een bloedstamcel, die alleen nog verschillende soorten bloedcellen kan maken) en uiteindelijk volledig gespecialiseerd.
Welke richting een cel opgaat, wordt bepaald door signaalstoffen van buurcellen — kleine eiwitten die aan de celwand binden en daarmee een keten van reacties in gang zetten. Binnen in de cel activeren die signalen transcriptiefactoren: eiwitten die aan specifieke stukjes DNA plakken en genen aan- of uitzetten. Daarnaast spelen epigenetische mechanismen een rol: chemische "labels" op het DNA of op de eiwitten waar het DNA omheen gewikkeld zit, die bepaalde genen makkelijker of juist moeilijker afleesbaar maken, zonder de DNA-code zelf te veranderen. Eenmaal volledig gespecialiseerd, blijft een cel onder normale omstandigheden in die staat — een huidcel wordt niet spontaan een hersencel.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoek naar celdifferentiatie dient meerdere doelen. Ten eerste fundamenteel: om te begrijpen hoe een embryo zich ontwikkelt, wat er misgaat bij aangeboren afwijkingen, en waarom kankercellen vaak juist hun specialisatie kwijtraken en weer "onvolwassen" gedrag gaan vertonen.
Ten tweede, en dat krijgt de meeste aandacht in het nieuws, wil men de kennis gebruiken voor regeneratieve geneeskunde: het kweken van vervangende cellen of weefsels voor mensen met een ziekte of beschadiging. Denk aan insulineproducerende cellen voor mensen met diabetes type 1, dopamineproducerende zenuwcellen voor de ziekte van Parkinson, hartspiercellen na een hartinfarct, of netvliescellen bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie (een oogziekte die tot blindheid kan leiden).
Een derde toepassing is minder zichtbaar maar minstens zo belangrijk: ziektemodellen in het laboratorium. Onderzoekers kunnen huidcellen van een patiënt terugprogrammeren tot stamcellen en die vervolgens laten uitgroeien tot het celtype dat bij die patiënt ziek is. Zo ontstaat een "mini-versie" van de aandoening in een schaaltje, waarop medicijnen getest kunnen worden zonder dat de patiënt risico loopt, en met minder proefdieronderzoek.
Op de langere termijn hopen onderzoekers ook complete organen te kunnen kweken, wat de wachtlijsten voor orgaandonatie zou kunnen verkorten. Dat laatste doel ligt nog ver weg, zoals hieronder blijkt.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal mijlpalen laat zien hoe celdifferentiatie al buiten het laboratorium wordt toegepast.
In 2006 toonde de Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka aan dat volwassen muizencellen met slechts vier genen konden worden "teruggezet" naar een pluripotente staat — de zogeheten iPS-cellen (induced pluripotent stem cells). In 2007 lukte hetzelfde met menselijke cellen. Deze ontdekking, waarmee lichaamscellen van een patiënt zelf als bron van stamcellen kunnen dienen, leverde Yamanaka in 2012 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde op, samen met John Gurdon.
In Nederland ontdekte de groep van Hans Clevers bij het Hubrecht Instituut in Utrecht een stamcel in de darmwand (herkenbaar aan het merkereiwit Lgr5) die in 2009 werd gebruikt om voor het eerst een organoïde te kweken: een piepklein, driedimensionaal mini-orgaantje dat in een schaaltje uit stamcellen groeit en de structuur van echt darmweefsel nabootst. Deze techniek wordt inmiddels gebruikt om bij patiënten met taaislijmziekte (cystic fibrosis) te testen hoe hun individuele darmorganoïde reageert op bepaalde medicijnen, wat helpt bepalen of een dure behandeling voor die specifieke patiënt zinvol is.
In 2014 plaatste een team onder leiding van Masayo Takahashi bij het Japanse onderzoeksinstituut RIKEN voor het eerst netvliescellen die uit iPS-cellen waren gekweekt, bij een patiënt met leeftijdsgebonden maculadegeneratie.
Bij het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Vertex Pharmaceuticals loopt sinds enkele jaren een klinische studie (VX-880) waarbij uit stamcellen gekweekte insulineproducerende eilandjescellen worden ingebracht bij mensen met diabetes type 1. Een van de eerste deelnemers, een man uit Ohio, kon na de behandeling in 2021 zijn insulinespuiten grotendeels achterwege laten; latere publicaties van de studie bevestigden vergelijkbare resultaten bij meerdere patiënten, al blijft het om een klein aantal deelnemers gaan.
In 2020 bracht een team van de Osaka University onder leiding van Yoshiki Sawa velletjes van uit iPS-cellen gekweekte hartspiercellen aan op het hart van een patiënt met ernstig hartfalen, als onderdeel van een vroege klinische proef.
Hoe ver is de techniek?
Het basisprincipe van celdifferentiatie sturen in het laboratorium is inmiddels goed onder de knie: iPS-cellen en organoïden worden wereldwijd op grote schaal gebruikt voor onderzoek en, zoals bij de taaislijmziekte-organoïden in Utrecht, ook al voor concrete beslissingen in de patiëntenzorg.
De stap naar celtherapie — het daadwerkelijk inbrengen van gekweekte cellen in het lichaam — staat echter nog in een vroeg stadium. De studies die hierboven genoemd worden, betreffen doorgaans enkele tientallen patiënten, gericht op veiligheid en een eerste indruk van werkzaamheid. Grootschalige goedkeuring door medicijnautoriteiten zoals de Amerikaanse FDA of het Europese EMA is voor de meeste van deze behandelingen nog niet rond.
Belangrijke obstakels zijn er ook. Differentiatie in het laboratorium verloopt zelden voor honderd procent efficiënt: in een kweek van bijvoorbeeld insulinecellen blijven vaak ook wat onvolgroeide, nog delende cellen achter, die in theorie een tumor (een zogeheten teratoom) zouden kunnen vormen. Verder herkent het immuunsysteem cellen die niet van de patiënt zelf afkomstig zijn als lichaamsvreemd, wat afstoting kan veroorzaken — tenzij cellen van de patiënt zelf worden gebruikt, wat weer duur en tijdrovend is. Ten slotte is het opschalen van deze precisieproductie naar duizenden patiënten, tegen een betaalbare prijs, een uitdaging die nog niet is opgelost.
Complete, transplanteerbare organen zoals een nier of lever kweken uit stamcellen blijft voorlopig toekomstmuziek: naast het juiste celtype heb je ook een correcte driedimensionale structuur en een functionerend netwerk van bloedvaten nodig, en dat samenspel is tot dusver niet gelukt voor complexe organen.
Wie werken eraan?
In Nederland is het Hubrecht Instituut in Utrecht, verbonden aan het UMC Utrecht en de KNAW, internationaal toonaangevend op het gebied van organoïden en stamcelbiologie. Ook het LUMC in Leiden en het Radboudumc in Nijmegen doen onderzoek naar stamceltoepassingen, mede via het samenwerkingsverband hDMT (human organ and disease model technologies).
Japan investeert al langer zwaar in dit veld, met het CiRA (Center for iPS Cell Research and Application) van de Kyoto University — het instituut van Yamanaka zelf — en onderzoeksinstituut RIKEN als belangrijkste spelers, naast klinisch werk aan de Osaka University.
In de Verenigde Staten zijn onder meer het Harvard Stem Cell Institute, het California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) en het Broad Institute grote onderzoekscentra. Op het bedrijfsleven-front zijn Vertex Pharmaceuticals, BlueRock Therapeutics (onderdeel van Bayer) en Sana Biotechnology voorbeelden van bedrijven die stamceltherapieën richting de kliniek proberen te brengen. Het Verenigd Koninkrijk draagt bij via onder meer het Francis Crick Institute en het Wellcome Sanger Institute.
Internationale afstemming, ook over de ethische kaders rond stamcelonderzoek, verloopt grotendeels via de ISSCR (International Society for Stem Cell Research), die richtlijnen opstelt waar onderzoeksinstituten wereldwijd zich vrijwillig aan committeren.