Dodelijke schimmel Candida auris verdubbelt eigen DNA om medicijnen te overleven

Candida auris is sinds de ontdekking in 2008 uitgegroeid tot een van de meest gevreesde ziekteverwekkers in ziekenhuizen. De schimmel is inmiddels gesignaleerd in meer dan zestig landen, waaronder het Verenigd Koninkrijk, en staat op de kritieke prioriteitenlijst van schimmelziekteverwekkers van de Wereldgezondheidsorganisatie. Voor de algemene bevolking is besmetting zeldzaam, maar op intensive cares is het een ander verhaal: de schimmel hecht zich aan huid en apparatuur, verspreidt zich van patiënt naar patiënt en is nauwelijks weg te krijgen. Bereikt de schimmel de bloedbaan van een kwetsbare patiënt, dan overlijdt bijna de helft: een sterftecijfer van 45 procent. Uitbraken zijn ook kostbaar: één Britse ziekenhuisafdeling moest volledig worden verbouwd om een uitbraak te stoppen, een andere uitbraak kostte ongeveer een miljoen pond aan bestrijding.

Een toevalstreffer in het lab

Onderzoekers van de University of Exeter en City St George's, University of London, deden de ontdekking per ongeluk. Tijdens een routinetest op medicijnresistentie liet een onderzoeker kweekplaatjes langer staan dan gepland. Bij terugkomst bleken er onverwacht cellen te zijn gegroeid, ondanks hoge doseringen antischimmelmiddelen. Nader onderzoek toonde aan dat een klein deel van de schimmelcellen had overleefd door zijn volledige genoom te verdubbelen. Door meerdere kopieën van het eigen DNA te maken, vergroot de schimmel de kans dat er toevallig een gunstige mutatie ontstaat die het medicijn omzeilt. De onderzoekers noemen deze strategie 'bet-hedging': de schimmel zet tegelijk op meerdere tactieken in om de kans op overleving te vergroten. Opvallend was dat er twee soorten overlevende cellen ontstonden, de ene groeide langzaam, de andere veel sneller.

Een gemuteerd gen voor de celwand

Bij de snelgroeiende cellen vonden de onderzoekers uiteenlopende mutaties in een gen met de bijnaam 'Crazy-one' (CRZ1), dat bij andere organismen een rol speelt bij de opbouw van de celwand. Antischimmelmiddelen vallen doorgaans juist de enzymen aan die de celwand maken, waardoor schimmelcellen openbarsten of niet meer kunnen groeien. De CRZ1-mutanten bleken echter ongevoelig voor die aanval: hun celwand werd niet aangetast, ook niet bij blootstelling aan hoge medicijnconcentraties. Dit mechanisme was tot nu toe niet goed bekend bij Candida auris, al komt het soort 'bet-hedging' met meerdere genoomkopieën wel voor bij andere schimmels.

Op zoek naar nieuwe behandelingen

De onderzoekers, onder leiding van professor Tihana Bicanic, stellen dat schimmelinfecties complexer zijn dan gedacht: tijdens één infectie kunnen meerdere celpopulaties naast elkaar bestaan, elk met hun eigen overlevingstruc. Dat betekent dat de bestaande behandelstrategieën tekortschieten. Binnen het door UKRI gefinancierde Fungi-CARE-programma onderzoekt het team nu of combinaties van verschillende antischimmelmiddelen beter werken dan één medicijn alleen. De wetenschappers roepen op tot de ontwikkeling van nieuwe antischimmelmiddelen en een betere aanpak om schimmeldoden in ziekenhuizen te voorkomen.