Antifungale resistentie: waarom schimmelinfecties steeds moeilijker te behandelen zijn
Antifungale resistentie is het verschijnsel waarbij schimmels ongevoelig worden voor de medicijnen die we gebruiken om schimmelinfecties te bestrijden. Vergelijk het met onkruid dat na jarenlang gebruik van hetzelfde bestrijdingsmiddel plotseling gewoon blijft doorgroeien: de plant heeft via toeval en selectie een manier gevonden om het gif te overleven. Bij schimmels gebeurt precies dit met antifungale middelen (schimmelwerende medicijnen), zowel in het ziekenhuis bij patiënten als op het land bij gewassen.
Het probleem is actueler dan veel mensen denken. Schimmelinfecties bij mensen lopen uiteen van vervelende maar onschuldige huid- en nagelschimmels tot levensbedreigende infecties in de longen of het bloed bij mensen met een verzwakt immuunsysteem, zoals na chemotherapie of een orgaantransplantatie. Wereldwijd sterven naar schatting 1,5 tot 2,5 miljoen mensen per jaar aan invasieve schimmelinfecties, en een groeiend deel daarvan reageert niet meer op de standaardbehandeling. Omdat er van antifungale middelen veel minder soorten bestaan dan van antibiotica, is elke resistentie die ontstaat extra pijnlijk: er is simpelweg minder om op terug te vallen.
Wat is het precies?
Om te begrijpen hoe resistentie ontstaat, moet je eerst weten dat schimmels, net als wij, eukaryoten zijn: cellen met een celkern, in tegenstelling tot bacteriën. Dat maakt het lastiger om medicijnen te ontwikkelen die wél de schimmel doden maar onze eigen cellen sparen, want schimmelcellen lijken biologisch meer op menselijke cellen dan bacteriën dat doen. Daardoor zijn er maar een handvol grote groepen antifungale middelen: azolen, echinocandinen en polyenen zijn de belangrijkste drie.
Azolen blokkeren een enzym dat de schimmel nodig heeft om ergosterol te maken, een bouwsteen van de celwand. Echinocandinen verstoren een ander onderdeel van die celwand. Polyenen, zoals amfotericine B, binden zich direct aan ergosterol en maken gaten in het celmembraan. Resistentie ontstaat doordat schimmels door toevallige mutaties in hun DNA het doelwit van het medicijn net iets veranderen, waardoor het middel niet meer goed aangrijpt. Andere schimmels ontwikkelen pompjes in hun celmembraan die het medicijn er actief weer uitpompen, of vormen een beschermende laag (biofilm) waar het medicijn niet goed doorheen komt.
Opvallend is dat resistentie niet alleen in het ziekenhuis ontstaat. Bij de schimmel Aspergillus fumigatus, die longinfecties kan veroorzaken, blijkt resistentie vaak al aanwezig te zijn vóórdat een patiënt ooit met antifungale medicijnen is behandeld. De verklaring: in de landbouw worden al decennia azool-achtige fungiciden (schimmelverdelgers) op grote schaal gebruikt op gewassen en in compost. De schimmel ontwikkelt daar resistentie tegen, en mensen ademen vervolgens resistente schimmelsporen in uit de buitenlucht.
Wat wil men ermee bereiken?
De inzet van onderzoekers en gezondheidsinstanties is drieledig. Ten eerste willen ze bestaande medicijnen langer effectief houden, onder meer door artsen te stimuleren antifungale middelen alleen te gebruiken wanneer dat echt nodig is (antifungal stewardship, vergelijkbaar met terughoudend antibioticagebruik). Ten tweede wordt gezocht naar volledig nieuwe soorten medicijnen met een ander aangrijpingspunt in de schimmelcel, zodat bestaande resistentiemechanismen niet meer werken. Ten derde is er behoefte aan snellere diagnostiek: nu duurt het vaak dagen om vast te stellen welke schimmel iemand heeft en of die resistent is, tijd die een ernstig zieke patiënt niet altijd heeft.
Daarnaast is er een groeiend pleidooi om het gebruik van azoolfungiciden in de landbouw te beperken, juist omdat die rechtstreeks bijdragen aan resistentie die later mensen treft. Dit raakt aan het bredere concept van 'One Health': de gedachte dat gezondheid van mens, dier, plant en milieu niet los van elkaar te zien zijn.
Voorbeelden uit de praktijk
Candida auris is wellicht het bekendste voorbeeld. Deze gistschimmel werd in 2009 voor het eerst beschreven in Japan en verspreidde zich sindsdien wereldwijd via ziekenhuizen en verpleeghuizen. Veel stammen zijn resistent tegen meerdere middelen tegelijk, sommige zelfs tegen alle drie de hoofdklassen. De Amerikaanse gezondheidsdienst CDC meldde de afgelopen jaren een sterke toename van gevallen in de Verenigde Staten.
In Nederland deed het Radboudumc in Nijmegen, met onderzoekers als Paul Verweij en Willem Melchers, al sinds de jaren negentig baanbrekend werk naar azoolresistentie bij Aspergillus fumigatus en legde als een van de eersten het verband met landbouwfungiciden.
In 2022 publiceerde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) haar eerste 'fungal priority pathogens list', een rangschikking van de schimmels die de grootste bedreiging vormen voor de volksgezondheid, mede vanwege resistentieproblemen. Dit was de schimmel-tegenhanger van een vergelijkbare lijst die eerder al voor resistente bacteriën was gemaakt.
Op het gebied van nieuwe medicijnen kreeg ibrexafungerp in 2021 goedkeuring van de Amerikaanse FDA, het eerste orale middel in een nieuwe klasse (triterpenoïden) in decennia. Rezafungin volgde in 2023 als een langerwerkende echinocandine. Het Britse bedrijf F2G ontwikkelt olorofim, een middel met een compleet nieuw werkingsmechanisme dat zich in latere klinische studies bevindt, specifiek gericht op moeilijk behandelbare schimmelinfecties.
Hoe ver is de techniek?
De voortgang is traag maar niet stilstaand. Decennialang kwamen er bijna geen nieuwe klassen antifungale middelen bij, terwijl resistentie wel steeds vaker werd waargenomen. De afgelopen vijf jaar is daar enige verandering in gekomen, met de goedkeuring van ibrexafungerp en rezafungin en de ontwikkeling van olorofim en fosmanogepix (eveneens van F2G) als veelbelovende kandidaten met nieuwe werkingsmechanismen.
Toch blijven er grote obstakels. Diagnostiek loopt nog altijd achter: veel laboratoria kunnen resistentie niet snel genoeg vaststellen, waardoor artsen vaak op gok moeten behandelen. Surveillance (het systematisch volgen van resistentiecijfers) is in veel landen onvolledig of ontbreekt, waardoor niemand precies weet hoe snel het probleem groeit. En het ontwikkelen van nieuwe antifungale middelen is commercieel minder aantrekkelijk voor farmaceutische bedrijven dan bijvoorbeeld kankermedicijnen, omdat de patiëntengroep kleiner is en middelen vaak maar kort gebruikt worden. Onafhankelijke experts zijn het erover eens dat het probleem urgent is, maar niemand verwacht dat het snel wordt opgelost; het wordt gezien als een sluimerende crisis naast de bekendere antibioticaresistentie.
Wie werken eraan?
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en in Europa het ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) coördineren surveillance en beleidsadvies. In de Verenigde Staten speelt de CDC een vergelijkbare rol en houdt nauwlettend de opmars van Candida auris bij.
Nederland heeft een sterke positie in dit veld. Het Westerdijk Fungal Biodiversity Institute in Utrecht, onderdeel van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen, beheert een van de grootste schimmelcollecties ter wereld en doet fundamenteel onderzoek naar schimmeldiversiteit en resistentie. Het Radboudumc in Nijmegen is internationaal toonaangevend op het gebied van Aspergillus-resistentie en de link met landbouwfungiciden.
In het Verenigd Koninkrijk doet de Manchester Fungal Infection Group, onder leiding van onderzoekers als Mike Bromley, veel werk naar resistentiemechanismen. Op het gebied van medicijnontwikkeling zijn kleinere, gespecialiseerde biotechbedrijven vaak de aanjagers: F2G (olorofim, fosmanogepix) en Scynexis (ibrexafungerp) in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, naast grotere spelers als Pfizer en Cidara Therapeutics (rezafungin). De organisatie GARDP (Global Antibiotic Research & Development Partnership) betrekt ook antifungale middelen steeds vaker in haar werk rond toegang tot nieuwe behandelingen in lage- en middeninkomenslanden.