AI & computing › AI-gestuurde wetenschappelijke ontdekkingen
AI-truc laat AlphaFold zien hoe eiwitten van vorm veranderen
Japanse onderzoekers hebben een methode bedacht waarmee het AI-programma AlphaFold3 niet één, maar meerdere vormen van een eiwit kan voorspellen. Dat is belangrijk, want eiwitten wisselen voortdurend van vorm om hun werk in het lichaam te doen. De vondst kan de zoektocht naar nieuwe medicijnen versnellen.
Eiwitten zijn de werkpaarden van elke cel. Ze knippen stofjes door, transporteren moleculen en sturen chemische processen aan. Om dat te kunnen, veranderen veel eiwitten voortdurend van vorm, bijvoorbeeld zodra er een ander molecuul aan hen vastklikt. Het AI-programma AlphaFold, ontwikkeld door Google DeepMind, kan die vorm razendsnel en nauwkeurig voorspellen op basis van de aminozuurvolgorde van een eiwit. De makers kregen daarvoor in 2024 de Nobelprijs voor Scheikunde. Toch heeft de tool een blinde vlek: het laat meestal maar één vorm zien, terwijl het echte eiwit in de praktijk tussen meerdere vormen wisselt.
Waarom AlphaFold maar één vorm ziet
De nieuwste versie, AlphaFold3, gebruikt een zogeheten diffusiemodel, dezelfde techniek die ook achter AI-beeldgeneratie zit. Het model begint met een wolk willekeurig verspreide atomen en haalt daar stap voor stap ruis vanaf, tot er een geordende structuur overblijft. Natuurkundig gezien beweegt het model daarbij steeds naar de energetisch gunstigste, dus stabielste, positie. Het probleem: van de verschillende vormen die een eiwit kan aannemen, ligt er meestal één net iets lager in energie. AlphaFold vindt telkens diezelfde vorm terug en mist de andere, soms even relevante, varianten.
Een duwtje in de tegenovergestelde richting
Onderzoekers van het Institute for Molecular Science en de graduate school SOKENDAI in Japan losten dit op met een simpele ingreep. Ze lieten AlphaFold3 de structuurvoorspelling telkens opnieuw uitvoeren, maar bouwden een afstotende kracht in: zodra een nieuwe voorspelling in de buurt komt van een eerder gevonden structuur, verhoogt het model daar kunstmatig de energie. Daardoor wordt het net iets minder aantrekkelijk om steeds dezelfde uitkomst te herhalen, en gaat het model op zoek naar andere, tot dan toe onopgemerkte vormen. De onderzoekers noemen hun methode AF3-ReD.
De aanpak werkte goed bij de F1β-subeenheid van ATP-synthase, een eiwitcomplex dat energie in cellen omzet. Dit eiwit heeft een open vorm zonder gebonden brandstofmolecuul (ATP) en een gesloten vorm zodra dat molecuul zich vastklikt. Standaard AlphaFold3 bleef hardnekkig bij de open vorm hangen, zelfs als ATP al gebonden was. Met de nieuwe methode vond het model wél de gesloten vorm, plus een reeks tussenliggende vormen.
Meer dan alleen structuurvoorspelling
Dat opent deuren voor onderzoek dat verder gaat dan een losse momentopname van een eiwit. Met meerdere voorspelde vormen als startpunt kunnen wetenschappers bijvoorbeeld moleculaire dynamica-simulaties draaien om te bekijken hoe een eiwit stap voor stap van de ene naar de andere vorm beweegt. Dat inzicht is bijvoorbeeld waardevol bij het ontwerpen van medicijnen, die vaak juist op één specifieke vorm van een eiwit moeten aangrijpen. Ook bij het ontwerpen van compleet nieuwe eiwitten en medicijnkandidaten, waar diffusiemodellen inmiddels ook voor worden ingezet, kan de truc met de afstotende kracht helpen om een breder scala aan bruikbare structuren te genereren. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift JACS Au.
Achtergrond & begrippen
Wat betekent dit voor de toekomst? Deze techniek maakt AI-structuurvoorspelling completer, omdat ze niet langer blind is voor de verschillende vormen die een eiwit in het lichaam aanneemt. Dat kan medicijnontwikkeling en het ontwerpen van nieuwe eiwitten versnellen, omdat onderzoekers precies dat kunnen targeten wat relevant is: de juiste vorm op het juiste moment.
- AlphaFold
- Een AI-programma van Google DeepMind dat de driedimensionale vorm van een eiwit voorspelt op basis van de aminozuurvolgorde.
- Eiwitconformatie
- De specifieke driedimensionale vorm die een eiwit op een bepaald moment aanneemt.
- Diffusiemodel
- Een type AI dat begint met willekeurige ruis en die stap voor stap wegneemt tot een geordend resultaat overblijft, gebruikt voor zowel beeldgeneratie als eiwitstructuren.
- Ligand
- Een molecuul dat zich aan een eiwit bindt en daarmee vaak een verandering van vorm of functie veroorzaakt.
- ATP-synthase
- Een eiwitcomplex in cellen dat de energiedrager ATP aanmaakt en daarbij van vorm verandert.
- Repulsieve bias
- Een kunstmatig ingebouwde afstotende kracht in een AI-model die voorkomt dat het model telkens dezelfde uitkomst herhaalt.
- Conformatiesampling
- Het systematisch verkennen van de verschillende vormen die een eiwit kan aannemen, in plaats van er maar één te voorspellen.
- Moleculaire dynamica
- Computersimulaties die berekenen hoe atomen in een molecuul zich in de tijd bewegen.
Bronnen
Dit artikel is met behulp van AI geschreven op basis van bovenstaande bronnen en is geen letterlijke vertaling. Zo werkt onze redactie.
