Nanodeeltjes en ultrasoon geluid richten gentherapie precies op hersengebied

Gentherapie met CRISPR werkt meestal door het hele lichaam heen. Wil je een ziek gen uitschakelen, dan verandert dat gen overal waar het voorkomt, ook in weefsels waar je dat niet wilt. Voor ziektes die zich in één specifiek orgaan of hersengebied afspelen, is dat een probleem. Een team van de Wu Tsai Neurosciences Institute, verbonden aan Stanford University, denkt daar nu een oplossing voor te hebben. In het vakblad Cell beschrijven onderzoekers Guosong Hong en Michael Lin hoe ze gen-editing op een millimeter nauwkeurig kunnen aansturen, diep in het lichaam, zonder chirurgie.

Licht als schakelaar, geluid als sleutel

De truc zit in een combinatie van twee technieken. Licht kan eiwitten aan en uit zetten, een principe dat al jaren wordt gebruikt in de neurowetenschap onder de naam optogenetica. Het probleem is dat licht niet diep door lichaamsweefsel heen komt. Ultrasoon geluid, de hoogfrequente geluidsgolven die ook bij echo's worden gebruikt, dringt juist wel diep door. Hong's onderzoeksgroep ontwikkelde daarom nanodeeltjes die door de bloedbaan reizen en gaan oplichten zodra ze geraakt worden door gericht ultrasoon geluid. Die lichtflits is krachtig genoeg om een speciaal ontworpen, lichtgevoelige versie van het CRISPR-eiwit Cas12f te activeren. Pas als dat eiwit wordt "aangezet" door het licht, kan het de genetische aanpassing uitvoeren. Zo bepaalt de plek waar de ultrasone bundel wordt gericht, waar in het lichaam de gen-editing daadwerkelijk plaatsvindt.

Testen op het brein van muizen

Om te bewijzen dat de methode echt precies werkt, gebruikten de onderzoekers muizen die zo waren aangepast dat hun weefsel kon oplichten, maar normaal gesproken niet deed door een ingebouwde "stopremmer" op genetisch niveau. Zodra de gen-editing die stopremmer succesvol uitschakelde, zou het weefsel gaan gloeien. De onderzoekers richtten de ultrasone bundel op slechts één hersenhelft. Resultaat: alleen die kant van het brein lichtte op, de andere hersenhelft bleef donker. Daarmee toonden ze aan dat ze gen-editing echt lokaal konden aansturen, zonder de rest van het lichaam te raken.

Op weg naar gerichte pijnbestrijding

De onderzoekers zien direct toepassingen voor de kliniek. Eerder onderzoek bij muizen liet al zien dat chronische pijn kan worden onderdrukt door genen voor zogeheten natriumkanalen in zenuwcellen uit te schakelen met CRISPR. Het nadeel: dat verdooft meestal het hele lichaam. Met de nieuwe methode zou het mogelijk worden om alleen het zenuwweefsel rond de pijnlijke plek te behandelen, zonder gevoel elders te verliezen. De teams werken inmiddels aan een vervolgstap waarbij genen tijdelijk aan of uit gezet worden zonder het DNA zelf te veranderen, en aan een draagbaar ultrasoon apparaat waarmee dieren tijdens bewegen behandeld kunnen worden. Dat moet onderzoekers helpen te begrijpen hoe genen in verschillende delen van het brein precies functioneren, en uiteindelijk bijdragen aan behandelingen die niet het hele lichaam, maar alleen de zieke plek raken.