Piepklein gen-instrument TIGRa is klein genoeg voor gentherapie in het lichaam

Wetenschappers van Stanford University hebben een nieuw molecuul ontwikkeld dat genen in het lichaam kan aanzetten, zonder de bezwaren van de bekende gentechniek CRISPR. Het instrument heet TIGRa en is minder dan de helft zo groot als vergelijkbare CRISPR-gereedschappen. Daardoor past het wél in de kleine virussen die artsen gebruiken om gentherapie bij patiënten toe te dienen. In een muizenstudie beschermde TIGRa het gezichtsvermogen na oogschade, terwijl onbehandelde dieren bijna blind werden. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Cell Stem Cell.

Te groot voor het lichaam

CRISPR is de afgelopen vijftien jaar uitgegroeid tot het populairste hulpmiddel om DNA te knippen of de activiteit van genen te sturen. Het probleem: de bouwstenen van CRISPR zijn zo groot dat ze nauwelijks passen in de virussen die als koeriers dienen bij gentherapie. Onderzoekers gebruiken voor die koeriersfunctie meestal een onschadelijk gemaakt virus, de AAV-vector. Die kan maar een beperkte hoeveelheid genetische code meenemen. Voor behandelingen waarbij meerdere genen tegelijk moeten worden bijgestuurd, wordt dat al snel onwerkbaar.

Het team van oogarts Yang Sun loste dit op met TIGRa, gebaseerd op een pas vorig jaar ontdekt systeem van bacteriële enzymen genaamd TIGR-Tas. Net als CRISPR gebruikt dit systeem een stukje gids-RNA om de juiste plek op het DNA te vinden. Eenmaal daar aangekomen activeert TIGRa het doelgen, door de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het aflezen van DNA naar die plek te lokken. Onderzoeker Zhiquan Liu testte meer dan een dozijn kleine varianten en verwachtte dat een compacter ontwerp minder krachtig zou zijn. Het tegendeel bleek waar: TIGRa activeerde genen efficiënter dan grotere concurrenten en kon tot twaalf genen tegelijk aanzetten.

Bescherming tegen blindheid

Om te testen of het systeem ook in levend weefsel werkt, spoot het team TIGRa in de ogen van muizen. Het instrument werd zo ingesteld dat het twee genen activeerde die bekend staan om hun beschermende werking op retinale ganglioncellen, de zenuwcellen in het oog die beschadigd raken bij aandoeningen zoals glaucoom. Twee weken later kregen de dieren een verwonding die normaal tot blindheid leidt. Muizen die eerder de TIGRa-behandeling hadden gekregen, hielden ongeveer een derde van hun gezichtsvermogen. Onbehandelde dieren zagen bijna niets meer. Vier maanden later was de bescherming nog steeds meetbaar.

Volgens de onderzoekers is dit resultaat een eerste bewijs dat het principe werkt, niet meteen een kant-en-klaar recept voor patiënten. Voor complexe aandoeningen als netvliesdegeneratie zijn vermoedelijk meerdere combinaties van genen nodig. Het team ziet wel breder potentieel: omdat TIGRa klein en veelzijdig is, zou het volgens de onderzoekers ook ingezet kunnen worden bij hart- en leverziekten, spierdystrofie, kanker en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Voor het systeem is inmiddels een patent aangevraagd.