Gentherapie: hoe werkt het en wat kan het (nog niet)?
Stel je het DNA in elke cel van je lichaam voor als een dik receptenboek, met tienduizenden recepten (genen) voor eiwitten die je lichaam nodig heeft om te functioneren. Bij sommige mensen zit er een drukfout in een van die recepten: een gen mist een letter, is onleesbaar, of ontbreekt zelfs helemaal. Het gevolg kan een erfelijke ziekte zijn, van blindheid tot spierziekten. Gentherapie is, kort gezegd, een medische behandeling die dat kapotte recept probeert te herstellen, te vervangen of aan te vullen — niet door een pil te slikken die symptomen onderdrukt, maar door in te grijpen op het niveau van het erfelijk materiaal zelf.
In de praktijk betekent dit dat artsen met behulp van een soort biologisch koeriersysteem — vaak een onschadelijk gemaakt virus — een gezonde kopie van een gen, of een molecuul dat een fout gen corrigeert, naar de juiste cellen in het lichaam brengen. Sinds de eerste voorzichtige experimenten in de jaren negentig is het veld enorm gegroeid: er zijn inmiddels tientallen gentherapieën goedgekeurd voor zeldzame erfelijke aandoeningen, bepaalde vormen van kanker en, sinds kort, ook voor een veelvoorkomende erfelijke bloedziekte. Toch is gentherapie geen wondermiddel: de behandelingen zijn duur, technisch ingewikkeld en niet zonder risico's.
Wat is het precies?
Gentherapie is een verzamelnaam voor verschillende technieken die allemaal hetzelfde doel delen: het aanpassen van genetisch materiaal in cellen om een ziekte te behandelen of te voorkomen. Er bestaan grofweg twee benaderingen.
Bij de eerste, gen-toevoeging, wordt een werkende kopie van een gen aan de cel toegevoegd, zonder dat het defecte gen wordt verwijderd. Dit is de oudste en meest gebruikte vorm. Bij de tweede, gen-bewerking (gene editing), wordt het DNA zelf op de foutieve plek aangepast, bijvoorbeeld met de bekende CRISPR-Cas9-techniek, ontdekt door Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna, waarvoor zij in 2020 de Nobelprijs kregen. CRISPR werkt als een soort moleculaire schaar die op een exacte plek in het DNA kan knippen, waarna de cel het herstelt met de gewenste tekst.
Om het genetisch materiaal daadwerkelijk in de juiste cellen te krijgen, is een transportmiddel nodig: een vector. Meestal is dit een virus dat is ontdaan van zijn ziekmakende eigenschappen, maar dat wel nog goed is in het binnendringen van cellen — zijn natuurlijke specialiteit. Veelgebruikte vectoren zijn adeno-geassocieerde virussen (AAV) en lentivirussen. Sommige behandelingen gebruiken ook lipide nanodeeltjes, minuscule vetbolletjes die genetisch materiaal (zoals mRNA) inpakken, een techniek die breed bekend werd door de coronavaccins.
Er is ook een belangrijk onderscheid in waar de behandeling plaatsvindt. Bij in-vivo-therapie wordt de vector direct in het lichaam van de patiënt ingespoten, bijvoorbeeld in het oog of de bloedbaan. Bij ex-vivo-therapie worden cellen — vaak bloed- of beenmergcellen — eerst uit het lichaam gehaald, in het laboratorium genetisch aangepast, gecontroleerd en vermeerderd, en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Deze laatste aanpak is precieser, maar ook bewerkelijker en duurder.
Wat wil men ermee bereiken?
De belofte van gentherapie is dat ze, in tegenstelling tot de meeste medicijnen, niet alleen symptomen bestrijdt maar de onderliggende oorzaak van een ziekte aanpakt. Voor mensen met een zeldzame erfelijke aandoening kan dat het verschil betekenen tussen een leven lang dagelijkse medicatie en, in het beste geval, één behandeling die jarenlang — mogelijk levenslang — effect heeft.
Onderzoekers richten zich vooral op drie soorten aandoeningen. Ten eerste monogenetische ziekten, veroorzaakt door een fout in één enkel gen, zoals taaislijmziekte, de bloedersziekte hemofilie of de spierziekte SMA (spinale musculaire atrofie). Ten tweede bepaalde vormen van kanker, waarbij afweercellen van de patiënt genetisch worden omgebouwd om tumorcellen te herkennen en aan te vallen. Ten derde, meer recent, veelvoorkomende erfelijke aandoeningen zoals sikkelcelziekte, waarbij een relatief kleine genetische ingreep een groot gezondheidseffect kan hebben.
Daarnaast hoopt de medische wereld op termijn kosten te besparen: hoewel een gentherapie bij de start vaak duizelingwekkend duur is, kan ze op lange termijn goedkoper uitpakken dan decennia van chronische behandeling. Of dat in de praktijk ook zo uitpakt, is nog volop onderwerp van discussie tussen fabrikanten, zorgverzekeraars en overheden.
Voorbeelden uit de praktijk
Glybera (2012) was de eerste gentherapie die in Europa werd goedgekeurd, ontwikkeld door het Amsterdamse bedrijf uniQure voor een zeldzame vetstofwisselingsziekte. De behandeling kostte destijds meer dan een miljoen euro per patiënt en werd, ondanks de goedkeuring, nauwelijks gebruikt. In 2017 trok de fabrikant het middel weer van de markt: een pijnlijk maar leerzaam voorbeeld van hoe wetenschappelijk succes niet automatisch commercieel of praktisch succes betekent.
Luxturna (2017, Spark Therapeutics, later overgenomen door Roche) is een gentherapie tegen een zeldzame erfelijke vorm van blindheid, veroorzaakt door een fout in het RPE65-gen. Het middel wordt met een injectie rechtstreeks in het oog toegediend en heeft bij veel patiënten het gezichtsvermogen aantoonbaar verbeterd.
Zolgensma (2019, Novartis) behandelt SMA, een ernstige spierziekte bij baby's die onbehandeld vaak dodelijk is voor het tweede levensjaar. Eén infuus met een gezonde kopie van het betreffende gen kan de ziekte tot stilstand brengen. Met een prijs van circa twee miljoen dollar gold het lange tijd als een van de duurste medicijnen ter wereld.
Casgevy (2023, ontwikkeld door Vertex Pharmaceuticals en CRISPR Therapeutics) was de eerste op CRISPR gebaseerde behandeling die werd goedgekeurd, voor sikkelcelziekte en bèta-thalassemie, twee bloedziekten die vooral veel voorkomen in delen van Afrika, het Midden-Oosten en Zuid-Azië. Bij deze ex-vivo-behandeling worden bloedstamcellen van de patiënt buiten het lichaam met CRISPR bewerkt voordat ze worden teruggeplaatst.
Ook in de kankerbehandeling speelt gentherapie een rol, via zogeheten CAR-T-celtherapieën zoals Kymriah (2017) en Yescarta (2017). Hierbij worden T-cellen — een type afweercel — van de patiënt genetisch aangepast zodat ze specifieke kankercellen herkennen en vernietigen, vooral bij bepaalde vormen van leukemie en lymfeklierkanker.
Hoe ver is de techniek?
Gentherapie bestaat inmiddels ruim dertig jaar als onderzoeksveld, maar de weg naar de kliniek verliep allesbehalve vlekkeloos. Een pijnlijk keerpunt was de dood van de achttienjarige Jesse Gelsinger in 1999, tijdens een Amerikaanse klinische studie: hij overleed aan een heftige immuunreactie op de virale vector. Die gebeurtenis zette de ontwikkeling van gentherapie jarenlang stil en leidde tot strengere veiligheidsregels.
Sindsdien is de techniek sterk verbeterd, onder meer dankzij veiligere vectoren en preciezere bewerkingsmethoden zoals CRISPR. Sinds 2017 zijn er wereldwijd tientallen gentherapieën goedgekeurd door toezichthouders als de Amerikaanse FDA en het Europese EMA, en honderden andere bevinden zich in klinische studies.
Toch blijven er stevige obstakels. De behandelingen zijn extreem duur — vaak tussen de half miljoen en enkele miljoenen euro's per patiënt — omdat productie, controle en toediening zeer arbeidsintensief zijn en de patiëntengroepen vaak klein zijn. Daarnaast is niet elke ziekte geschikt: sommige organen, zoals de hersenen, zijn moeilijk te bereiken; sommige genetische fouten zijn te complex om met één ingreep te herstellen; en bij herhaalde toediening kan het lichaam een afweerreactie tegen de virale vector opbouwen, waardoor een tweede behandeling minder goed werkt. Ook de langetermijneffecten van permanente DNA-aanpassingen worden nog steeds gevolgd, soms tien tot vijftien jaar na de eerste toediening.
Wie werken eraan?
De ontwikkeling van gentherapie is een samenspel van academische onderzoeksgroepen, biotechbedrijven en grote farmaceuten. Pioniers zoals het Amerikaanse Spark Therapeutics (nu onderdeel van Roche), bluebird bio en het Nederlandse uniQure — voortgekomen uit onderzoek aan de Universiteit van Amsterdam — behoren tot de bedrijven die de eerste goedgekeurde therapieën op de markt brachten. Op het gebied van CRISPR-gebaseerde behandelingen lopen CRISPR Therapeutics, Intellia Therapeutics en Editas Medicine voorop, vaak in samenwerking met grotere partners zoals Vertex Pharmaceuticals en Novartis.
Academisch gezien speelden onder meer de University of Pennsylvania (waar ook de eerste, mislukte studie met Gelsinger plaatsvond) en het National Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten een sleutelrol in de vroege ontwikkeling. In Nederland doen onder andere het LUMC in Leiden, het Erasmus MC in Rotterdam en het UMC Utrecht onderzoek naar gentherapie, onder meer voor oogziekten en stofwisselingsstoornissen.
Op regelgevend niveau bepalen de Amerikaanse FDA en het Europese EMA welke behandelingen veilig en effectief genoeg zijn om toegelaten te worden, terwijl in Nederland het Zorginstituut adviseert of een behandeling vergoed wordt vanuit de basisverzekering — een proces dat bij dure gentherapieën vaak tot stevige discussies leidt.