Recyclebare 'afbraakmachine' ruimt kankereiwitten telkens opnieuw op

Amerikaanse onderzoekers hebben een molecuul ontwikkeld dat schadelijke eiwitten in en rond kankercellen afbreekt en zichzelf daarna weer inzet voor een nieuwe ronde. Deze aanpak, McR-TAC genoemd, remde in muizen met agressieve borstkanker de tumorgroei. Het is een belangrijke verbetering op bestaande eiwitdegradatie-technieken, die tot nu toe maar één keer bruikbaar waren.

Het probleem met bestaande afbraakmoleculen

Sinds enkele jaren experimenteren wetenschappers met zogeheten LYTACs (lysosome-targeting chimeras): kunstmatige moleculen die een schadelijk eiwit aan de buitenkant van een cel of in de omgeving daarvan vastgrijpen en naar het lysosoom slepen, het recyclestation van de cel waar eiwitten worden afgebroken. Dat is aantrekkelijk voor de behandeling van kanker, omdat veel tumoren draaien op eiwitten die het immuunsysteem om de tuin leiden, zoals het bekende afweerrem-eiwit PD-L1, dat wordt aangepakt met immuuncheckpointremmers. Het probleem is dat klassieke LYTACs afhankelijk zijn van specifieke receptoren op het celoppervlak om een doeleiwit de cel in te loodsen. Niet elke celsoort heeft de juiste receptor, en na één ronde verdwijnt het LYTAC-molecuul zelf ook in het lysosoom en wordt het mee afgebroken. Dat maakt de behandeling duur en minder efficiënt: voor elke nieuwe afbraakactie is een vers molecuul nodig.

Een chimeer molecuul dat zichzelf recyclet

Het team, verbonden aan de University of Wisconsin-Madison, loste dit op met een chimeer molecuul: een combinatie van een polyzwitterion - een keten met zowel positief als negatief geladen delen - en een stukje dat zich hecht aan het doeleiwit. Dankzij het polyzwitterion-deel kan het molecuul, samen met het vastgegrepen doeleiwit, de cel binnendringen via macropinocytose. Dat is een proces waarbij de celwand zich als het ware om een druppel vloeistof heen vouwt en die naar binnen slokt, zonder dat daar een specifieke receptor voor nodig is. Eenmaal binnen in het zure interne blaasje van de cel laat het molecuul het doeleiwit los. Het doeleiwit gaat verder naar het lysosoom en wordt afgebroken, maar het chimere molecuul zelf neemt een andere route: het verlaat de cel weer via transcytose, het transportsysteem tussen het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat, en komt terug aan het celoppervlak. Daar kan het opnieuw een doeleiwit oppikken en het hele proces herhalen. Onderzoekers noemen dit mechanisme McR-TAC, voor 'macropinocytosis-mediated recyclable LYTAC'.

Effect bij agressieve borstkanker

De onderzoekers testten hun molecuul op twee soorten doelwitten: het membraaneiwit PD-L1, dat tumorcellen gebruiken om aan het immuunsysteem te ontsnappen, en het eiwit MIF (macrophage migration inhibitory factor), dat buiten de cel zit en ontstekingsreacties in de tumor beïnvloedt. In een muismodel van triple-negatieve borstkanker - een agressieve vorm zonder de gebruikelijke hormoonreceptoren - zorgde de recyclebare afbraakmachine voor een aanhoudende afname van beide eiwitten en een geremde tumorgroei. Ook zagen de onderzoekers tekenen van een sterkere afweerreactie tegen de tumor. De techniek staat nog ver van klinisch gebruik, maar laat zien dat het combineren van natuurlijke transportroutes in de cel met slim moleculair ontwerp een nieuwe, bredere klasse geneesmiddelen kan opleveren - niet alleen tegen kanker, maar mogelijk tegen elke aandoening waarbij een specifiek eiwit blijvend moet verdwijnen.