Bioinspireerd nanodeeltje bewerkt genen en verlaagt slecht cholesterol

Een te hoog LDL-cholesterol, ook wel 'slecht cholesterol' genoemd, is een belangrijke oorzaak van hart- en vaatziekten. Onderzoekers van de Yong Loo Lin School of Medicine aan de National University of Singapore (NUS Medicine) en het Tianjin Medical University General Hospital in China ontwikkelden een nanodeeltje dat genetisch materiaal rechtstreeks naar levercellen brengt om dat cholesterol structureel te verlagen. Hun bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift Journal of Controlled Release.

Cholesterol aanpakken bij de bron

Het team richtte zich op het gen PCSK9, dat de hoeveelheid LDL-cholesterol in het bloed mede bepaalt. Hoe minder actief dit gen is, hoe meer receptoren op levercellen overblijven om cholesterol uit het bloed te halen. Om PCSK9 aan te passen gebruikten de onderzoekers een base editor: een molecuul dat een enkele letter in het DNA kan veranderen zonder de streng door te knippen. In cellen op het lab bewerkte deze editor ongeveer 68 procent van het beoogde DNA. Bij de zes meest waarschijnlijke verkeerde plekken in het genoom werden geen ongewenste veranderingen gevonden, al is uitgebreider onderzoek nodig om dat met zekerheid te zeggen.

Geïnspireerd door het lichaam zelf

De grootste uitdaging bij dit soort therapieën is niet het gen zelf, maar hoe je de bewerkingsmachinerie veilig in de juiste cellen krijgt. Daarvoor gebruikten de onderzoekers een RNA-afgiftesysteem in de vorm van een lipide-nanodeeltje: een piepklein bolletje vet dat kwetsbaar genetisch materiaal beschermt en het een cel binnensmokkelt. Bestaande varianten van zulke deeltjes bevatten vaak kunstmatige vetten die bij afbraak ontstekingen kunnen veroorzaken. De Singaporese en Chinese onderzoekers bouwden hun deeltje daarom uit stoffen die van nature in het lichaam voorkomen: polyamines gecombineerd met oliezuur, een vetzuur dat ook in ons eigen lichaamsvet zit. De sterkste combinatie, agmatine-oleic acid of Agm-oa, bleek ongeveer 98 procent van zijn lading te beschermen en effectief af te leveren in levercellen. Dat past bij hoe een lipidemembraan normaal gesproken werkt: als een beschermende laag om kwetsbare inhoud heen.

Nog niet klaar voor mensen

In proefdieren op een vetrijk dieet zorgden twee injecties met een week ertussen voor een daling van meer dan 20 procent in zowel LDL- als totaal cholesterol, vergeleken met dieren die geen behandeling kregen. Het nanodeeltje veroorzaakte bovendien minder signalen van ontsteking en celschade dan vergelijkbare bestaande formuleringen, en er werd geen extra schade aan de lever of andere organen vastgesteld. De onderzoekers benadrukken dat het om diermodellen gaat: langetermijneffecten, mogelijke ongewenste genetische veranderingen op grotere schaal en de algehele veiligheid moeten nog verder worden onderzocht voordat er aan onderzoek bij mensen kan worden gedacht.