Fruitvliegeiwit Lsp2 blijkt sleutel tot langer leven

Een opslageiwit met een verborgen functie

Fruitvliegen (Drosophila melanogaster) worden al decennia gebruikt om veroudering te bestuderen, omdat hun genen en signaalroutes sterk lijken op die van mensen. Larval Serum Protein 2, kortweg Lsp2, stond bekend als opslageiwit dat voedingsstoffen vasthoudt in het vetlichaam van de vlieg, het orgaan dat qua functie lijkt op onze lever en ons vetweefsel samen. Onderzoekers ontdekten nu, gepubliceerd in Nature, dat Lsp2 een tweede en veel belangrijkere taak heeft: het grijpt in op mTORC1, een eiwitcomplex dat in vrijwel elke cel bepaalt of het lichaam moet groeien of juist energie moet sparen.

Wanneer vliegen voldoende essentiële aminozuren binnenkrijgen, activeert mTORC1 de aanmaak van Lsp2. Dat eiwit werkt op zijn beurt weer terug op mTORC1, als een soort versterker: hoe meer Lsp2, hoe harder mTORC1 aan het werk gaat. Schakelden de onderzoekers het gen voor Lsp2 volledig uit, dan leefden de vliegen fors langer, zonder dat ze minder eieren legden of andere nadelen ondervonden. Dat laatste is opmerkelijk, want veel ingrepen die het leven verlengen gaan juist gepaard met een lagere vruchtbaarheid.

Ribosomen bouwen kost energie, en dus levensjaren

De verklaring ligt in de manier waarop cellen eiwitten aanmaken. mTORC1 stuurt vooral de aanmaak aan van zogeheten TOP-mRNA's: boodschapper-RNA's met een specifiek herkenningsmotief aan hun uiteinde, die vooral coderen voor de bouwstenen van ribosomen, de eiwitfabriekjes van de cel. Omdat cellen voortdurend nieuwe ribosomen nodig hebben, vormt de aanmaak van deze TOP-mRNA's een zware belasting voor het metabolisme. Door Lsp2 uit te schakelen, daalde de aanmaak van deze ribosomale bouwstenen selectief, via het bekende rem-eiwit 4E-BP. Minder ribosoomproductie betekent minder metabolische belasting, en dat lijkt rechtstreeks bij te dragen aan een langer leven.

Belangrijk is dat dit mechanisme volledig losstaat van rapamycine, het bekende geneesmiddel dat mTORC1 remt en al langer bekendstaat om zijn levensverlengende effect bij proefdieren. De onderzoekers laten zien dat juist het onderdeel van mTORC1 dat TOP-mRNA's aanstuurt, ongevoelig is voor rapamycine. Lsp2 vormt dus een aparte, tot nu toe onbekende schakel in hetzelfde systeem.

Natuurlijke link met vroege voeding

Een tweede, recent gepubliceerde studie van hetzelfde onderzoeksteam laat zien dat dit mechanisme niet alleen optreedt bij het kunstmatig uitschakelen van het Lsp2-gen, maar ook bij een veel natuurlijker ingreep: vroege eiwitrestrictie, het beperken van de eiwitinname tijdens de larvale fase van de vlieg. Zo'n beperking zorgt ervoor dat de Lsp2-productie ook in de volwassen vlieg blijvend lager blijft, en verlengt zo de levensduur. Met isotooplabeling toonden de onderzoekers aan dat aminozuren uit het larvale dieet, met name fenylalanine en tyrosine, letterlijk bewaard blijven in Lsp2 en later worden hergebruikt bij de aanmaak van ribosomale eiwitten in de volwassen vlieg. Lsp2 fungeert zo als een soort nutritionele herinnering die de vroege voedingsgeschiedenis van de vlieg doorgeeft aan het latere leven.

Deze route heeft wel een prijs: vliegen die als larve eiwitbeperkt werden opgevoed, bleven kleiner, ontwikkelden zich trager en legden minder eieren, doordat het aantal eiproducerende ovariolen al tijdens de larvale fase wordt vastgelegd en door voedselgebrek blijvend afneemt. Dat is een opvallend verschil met het volledig uitschakelen van alleen het Lsp2-gen bij de volwassen vlieg, dat zoals hierboven beschreven geen vruchtbaarheidsverlies gaf: de bredere, natuurlijke vorm van eiwitrestrictie tijdens de larvale fase raakt kennelijk ook andere aspecten van de lichaamsontwikkeling die los staan van Lsp2 zelf.

Betekenis voor verder onderzoek

De bevindingen passen in een langere traditie van onderzoek naar de link tussen voeding, groeisignalen en veroudering, waarbij ingrepen zoals calorierestrictie al eerder een levensverlengend effect lieten zien bij proefdieren. Doordat het Lsp2-mechanisme evolutionair goed bewaard is gebleven — de onderzoekers vonden vergelijkbare TOP-motieven in vrijwel alle ribosomale genen van het modelorganisme Drosophila — hopen de onderzoekers dat gelijksoortige routes ook in zoogdieren bestaan. Mocht dat zo zijn, dan opent dit een nieuw aangrijpingspunt voor geroprotectoren: middelen die veroudering afremmen zonder de bijwerkingen van bestaande mTORC1-remmers zoals rapamycine.