Grootste gen-atlas van het menselijk brein onthult sporen van veroudering en ziekte

Onderzoekers hebben de grootste genexpressie-atlas van het menselijk brein tot nu toe gepubliceerd. Het PsychAD-consortium bracht in kaart welke genen actief zijn in miljoenen losse hersencellen, afkomstig uit weefsel van bijna 1.500 overleden donoren. De resultaten, verspreid over drie artikelen in Nature, kunnen volgens de onderzoekers het beeld van hersenveroudering en -ziekten ingrijpend bijstellen.

Miljoenen cellen, één voor één bekeken

Het onderzoeksteam, met bijdragen van onder meer Hyejung Yang, Donghoon Lee en Shreya Venkatesh, gebruikte eencellige RNA-sequencing om te meten welke genen in elke afzonderlijke hersencel aan- of uitstaan. Deze techniek steunt op transcriptomica: het aflezen van de boodschapper-RNA's die een cel op dat moment aanmaakt, en die verraden waar de cel op dat moment mee bezig is. Omdat vers hersenweefsel zelden beschikbaar is, werkten de onderzoekers grotendeels met bevroren postmortaal weefsel en pasten ze een variant toe die bekendstaat als single-nucleus-sequencing: in plaats van de hele cel wordt alleen de celkern geanalyseerd, wat ook in oud of ingevroren weefsel betrouwbare resultaten oplevert.

Focus op de prefrontale cortex

De onderzoekers richtten zich specifiek op de prefrontale cortex, het hersengebied vlak achter het voorhoofd dat een centrale rol speelt bij persoonlijkheid, planning, impulscontrole en sociaal gedrag. Door de genactiviteit van tientallen celtypen in dit gebied te volgen bij donoren van uiteenlopende leeftijden, konden de wetenschappers zien hoe hersencellen geleidelijk veranderen naarmate mensen ouder worden. Zulke leeftijdsgebonden verschuivingen in genactiviteit gelden als een belangrijke aanwijzing voor hoe normale veroudering kan omslaan in ziekteprocessen.

Aanknopingspunten voor Alzheimer en psychiatrische aandoeningen

Een van de drie publicaties koppelt de genexpressiedata aan bekende risicogenen voor hersenaandoeningen en brengt in kaart welke specifieke celtypen kwetsbaar zijn bij ziekten als Alzheimer, schizofrenie en depressie. Dat is winst ten opzichte van eerdere genetische studies, die vaak alleen konden aantonen dát een gen met een ziekte samenhangt, niet in welke cel of welk celtype het probleem precies ontstaat. Met deze atlas kunnen onderzoekers voortaan gerichter zoeken naar de cellulaire oorsprong van neurodegeneratieve ziekten en psychiatrische stoornissen, en mogelijk sneller kandidaat-aangrijpingspunten voor nieuwe medicijnen identificeren.

De dataset is vrij toegankelijk gemaakt voor andere onderzoeksgroepen. Dat past bij een trend in de neurowetenschap: steeds meer grote, open celatlassen dienen als gedeelde basis waarop andere laboratoria kunnen voortbouwen, in plaats van dat elke groep opnieuw hetzelfde soort data verzamelt. Voor patiënten betekent dit onderzoek voorlopig geen directe doorbraak; het is fundamenteel werk dat de komende jaren als naslagwerk moet dienen voor onderzoek naar hersenveroudering, dementie en psychische aandoeningen.