DNA-schakelaars versnellen zoektocht naar nieuwe medicijnen

Een DNA-molecuul als mini-laboratorium

Onderzoekers van het Wyss Institute van Harvard University, Boston Children's Hospital en Harvard Medical School hebben een nieuwe methode ontwikkeld om sneller potentiële medicijnen te vinden. Het systeem heet FIND, een afkorting voor Functional Interaction-based Nanoswitch Discovery. In plaats van te testen of een stof aan één eiwit plakt, meet FIND of een stof de samenwerking tussen twee eiwitten beïnvloedt. Dat is belangrijk, want veel ziekten ontstaan niet doordat een los eiwit faalt, maar doordat twee eiwitten elkaar niet goed meer vinden.

De kern van de techniek is een zogeheten DNA-nanoswitch: een lange, geprogrammeerde DNA-streng met aan beide uiteinden een eiwit vast. Zolang de twee eiwitten elkaar niet binden, blijft de streng recht. Vinden de eiwitten elkaar wel, dan vormt de DNA-streng een lus. Door duizenden van deze schakelaars tegelijk in één buisje te testen, kunnen onderzoekers in een klap zien welke stoffen de twee eiwitten dichter bij elkaar brengen. Ze gebruiken daarvoor gel-elektroforese, een bekende techniek waarmee DNA-stukjes van verschillende vorm en grootte van elkaar gescheiden worden: lussen bewegen trager door de gel dan rechte strengen.

Elke kandidaat-stof krijgt bovendien een eigen genetisch barcode mee, vastgeplakt aan de schakelaar. Zo kunnen de onderzoekers na het sorteren van duizenden schakelaars precies terugvinden welke stof bij welk resultaat hoorde, simpelweg door de barcode uit te lezen.

Van diabetes tot het coronavirus

De onderzoekers testten FIND op meerdere ziektegerelateerde eiwitten. Bij het eiwit PPAR-gamma, een bekend doelwit bij diabetesmedicijnen dat de aanmaak van insuline en de opslag van vet regelt, doorzochten ze een bibliotheek van 400 miljoen DNA-gelabelde moleculen. Daaruit kwamen stoffen naar voren die de samenwerking van PPAR-gamma met zijn partnereiwit CBP versterkten en die ook daadwerkelijk effect hadden op vetcellen in het lab.

Daarnaast vond het team met FIND een nanobody, een klein, antilichaamachtig eiwit, dat de binding tussen het spike-eiwit van het coronavirus SARS-CoV-2 en de menselijke receptor beïnvloedt. Dat laat zien dat de methode niet alleen medicijnen kan opleveren, maar ook nieuwe onderzoeksgereedschappen om ziekteprocessen te bestuderen. Ter controle vonden de wetenschappers ook een al bekende stof terug die de bèta-2-adrenerge receptor activeert, het type receptor dat ook wordt aangesproken door de astma-inhaler albuterol.

Van laboratorium naar startup

Volgens hoofdonderzoeker Wesley Wong is het grote voordeel dat talloze experimenten tegelijk in één reageerbuis kunnen draaien, in plaats van één voor één in proefplaatjes. Dat maakt het zoeken naar stoffen die complexe eiwitinteracties beïnvloeden veel efficiënter dan met klassieke methodes, die vaak alleen simpele binding meten. De technologie is inmiddels in licentie gegeven aan een nieuw opgericht bedrijf, mede opgezet door leden van het onderzoeksteam, dat de methode verder wil uitbouwen tot een commercieel platform voor medicijnontwikkeling. Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Science.