AI van Anthropic ontrafelt mysterieuze eiwitstructuur in bacteriën

Al sinds 1986 buigen biologen zich over zogeheten vault-deeltjes: enorme, vatvormige eiwitcomplexen die behoren tot de grootste structuren in menselijke cellen. Bioloog Leonard Rome en collega Nancy Kedersha ontdekten ze destijds, maar de functie van deze deeltjes is nog steeds onbekend. Onderzoekers vermoedden een rol bij celtransport, resistentie tegen medicijnen of afweer tegen ziekteverwekkers, maar geen van die theorieën is ooit hard bewezen. Het onderzoek liep lange tijd vast omdat de meeste veelgebruikte proeforganismen in laboratoria, zoals bepaalde bacteriën, zelf geen vault-deeltjes bevatten.

Het biologieteam van Anthropic, bekend van het AI-model Claude, besloot het probleem anders aan te pakken. Met behulp van Claude doorzochten de onderzoekers ongeveer 15 miljard voorspelde eiwitsequenties op zoek naar verre verwanten van het menselijke vault-eiwit. Die zoektocht leverde kandidaten op in 29 grote bacteriegroepen en vier groepen archaea, een aparte tak van eencellige organismen. Van de 44 kandidaten die de onderzoekers in het lab testten, vormden er zeven daadwerkelijk vatvormige deeltjes. Met cryo-elektronenmicroscopie, een techniek waarbij eiwitten razendsnel worden ingevroren en vervolgens met elektronenbundels worden afgebeeld, konden ze de structuur van vier van deze deeltjes exact in kaart brengen.

Een eiwit uit een bacteriofaag

Twee van de vier bevestigde structuren kwamen uit bacteriën zelf, de andere twee uit bacteriofagen: virussen die specifiek bacteriën infecteren en daarbij gebruikmaken van hun celmachinerie. Eén van die faag-eiwitten, met de naam L05, kreeg extra aandacht. Het eiwit bleek zich te vouwen tot een compleet vault-deeltje van 96 identieke eiwitkopieën, ongeveer 54 nanometer lang en 45 nanometer breed, met een gewicht van circa 9,5 megadalton. Ter vergelijking: een megadalton is een miljoen keer de massa van een enkel waterstofatoom, een eenheid die normaal alleen voor zeer grote moleculen wordt gebruikt. Ondanks dat het bacteriële deeltje korter is dan het menselijke vault-eiwit, dat uit 78 kopieën bestaat, bleek het ongeveer 25 procent meer inhoud te bevatten. Door kunstmatig twee herhalende segmenten aan het eiwit toe te voegen, maakten de onderzoekers een nog groter deeltje met 20 procent extra volume. Dat suggereert dat verdubbeling van stukjes DNA in de evolutie heeft bijgedragen aan de verschillende formaten van deze structuren.

Snelheidswinst, maar ook fouten

Claude speelde in bijna elke onderzoeksfase een rol: van het doorzoeken van eiwitdatabases tot het ontwerpen van DNA en het analyseren van microscopiebeelden. Een nieuwe zuiveringsmethode met chromatografie, een scheidingstechniek waarbij moleculen op basis van hun eigenschappen worden gesorteerd, bracht de tijd om een eiwit te isoleren terug van drie dagen naar ongeveer 90 minuten. Bij het verwerken van de microscopiedata leverde Claude binnen 34 uur een eerste volledig structuurmodel op, een proces dat normaal gesproken weken duurt. Toch ging het ook mis: een toegevoegd hulpstofje in een van de protocollen verstoorde de DNA-levering en vertraagde het onderzoek twee weken. Claude maakte daarnaast ooit een onjuiste structuurkaart door een standaardstap in de analyse over te slaan. Beide fouten werden pas ontdekt door nauwkeurig menselijk toezicht, en de onderzoekers deelden de lessen met Anthropics ontwikkelteam om het model te verbeteren. De kernvraag blijft intussen onbeantwoord: waarvoor dienen vault-deeltjes eigenlijk? Mede-ontdekker Leonard Rome noemt dat nog altijd een buitengewoon lastige vraag om te beantwoorden.