AlphaFold 3 voorspelt welke T-cellen ziektekiemen herkennen

Onderzoekers van het Translational Genomics Research Institute (TGen), onderdeel van City of Hope in de Verenigde Staten, hebben een nieuwe toepassing gevonden voor het AI-model AlphaFold 3. Het model kan voorspellen of een T-cel, een cruciale speler in het afweersysteem, een specifieke ziekteverwekker herkent. En dat puur op basis van de genetische sequentie, zonder dat er eerst dure en tijdrovende laboratoriumexperimenten nodig zijn. De studie is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science Advances.

Drie moleculen die samen moeten passen

Het menselijk afweersysteem werkt als een voortdurende controle. Een molecuul genaamd MHC vangt een klein fragment van een indringer, zoals een virus, bacterie of tumorcel, en houdt dat omhoog als bewijsstuk. Een T-cel controleert dat fragment met een eigen receptor, de TCR. Past de receptor precies bij het MHC-molecuul en het fragment, dan herkent de T-cel het gevaar en start een aanval. Deze driehoeksverbinding, in de wetenschap het MHC-peptide-TCR-complex genoemd, vormt de kern van hoe het lichaam ziektes opspoort. Omdat elke T-cel receptor een unieke vorm heeft, kan het afweersysteem miljarden verschillende indringers onderscheiden. Tot nu toe was het nauwelijks te voorspellen of een willekeurige T-cel receptor een onbekende indringer zou herkennen. Onderzoekers moesten vaak gokken.

AlphaFold 3 doorbreekt de impasse

AlphaFold veranderde de biologie al eerder door de driedimensionale vorm van eiwitten te voorspellen op basis van hun genetische code. De nieuwste versie, AlphaFold 3 uit 2024, is speciaal ontworpen om de interactie tussen meerdere moleculen tegelijk te modelleren. Dat maakt het geschikt voor het ingewikkelde drietal MHC, peptide en TCR. Het team testte het model eerst op complexen waarvan de structuur al experimenteel bekend was. Daarna liet het de AI los op onbekende combinaties, waaronder acht MHC-antigeenparen van de tuberculosebacterie. Tuberculose is een lastige test omdat de bacterie veel verschillende antigenen bevat en de MHC-moleculen van mens tot mens sterk verschillen. Hoofdonderzoeker John Altin van TGen zegt dat voorspellingen voorheen weinig beter waren dan een gok, maar dat AlphaFold 3 daar nu duidelijk overheen stijgt.

Sneller zoeken naar vaccins en kankertherapie

Als vervolgonderzoek de resultaten bevestigt, kunnen wetenschappers sneller geschikte doelwitten vinden voor nieuwe vaccins, diagnostische tests en immuuntherapieën tegen kanker. In plaats van jarenlang labwerk kan de computer eerst de meest kansrijke kandidaten selecteren. TGen-onderzoeker Kamel Lahouel werkt intussen aan een vervolgstap: voorspellen hoe sterk een MHC-molecuul een peptide precies vastgrijpt, vóórdat de T-cel receptor er zelfs maar bij komt. Daarvoor combineert zijn team de structuurvoorspellingen van AlphaFold 3 met aanvullende neurale netwerken en data uit honderdduizenden eerder gemeten eiwitinteracties.