Eén aminozuur te veel ondermijnt stabiliteit van mitochondriën

Cellen bevatten duizenden verschillende eiwitten, en veel daarvan moeten na hun aanmaak eerst worden 'afgewerkt' voordat ze goed functioneren. Onderzoekers van de Universiteit Heidelberg en de Universiteit Freiburg ontdekten een tot nu toe onbekend mechanisme dat deze afwerking regelt in mitochondriën, de energiecentrales van onze cellen. Het blijkt dat het verwijderen van slechts één extra aminozuur, een basisbouwsteen van eiwitten, het verschil maakt tussen een stabiel en een instabiel eiwitcomplex.

Een laatste knip na een lange reis

De meeste eiwitten die in mitochondriën werken, worden buiten de mitochondriën aangemaakt en moeten daarna naar binnen worden getransporteerd. Ze dragen daarvoor een soort moleculair adreslabel aan één uiteinde, de zogeheten N-terminus. Zodra het eiwit is aangekomen, knipt een enzym dit label eraf. Vervolgens grijpt een tweede enzym in, ICP55 genaamd, dat nog precies één extra aminozuur wegknipt. Tot nu toe wisten wetenschappers niet welke eiwitten deze tweede, subtielere bewerking ondergaan en waarom die stap belangrijk is.

107 eiwitten onder de loep

Het team onder leiding van Nora Vögtle en Pitter Huesgen bracht met eiwitanalyse (proteomics) de precieze uiteinden van 446 mitochondriale eiwitten in kaart. Van deze eiwitten bleken er 107 door ICP55 te worden bewerkt. Om te zien wat er gebeurt als deze stap wegvalt, maakten de onderzoekers menselijke cellen zonder het enzym. Met een techniek die de opbouw van eiwitcomplexen in kaart brengt, zagen ze dat grote complexen uit elkaar vielen in kleinere stukjes of losse onderdelen. Dit trof onder meer de ademhalingsketen, die onmisbaar is voor de energieproductie van de cel, het HSP60-complex dat andere eiwitten helpt bij het correct vouwen, de mitochondriale ribosomen die als eiwitfabriekjes dienen, en diverse complexen die betrokken zijn bij de stofwisseling.

Van laboratoriumproef naar ziekte-inzicht

Om aan te tonen dat het inderdaad om dat ene extra aminozuur gaat, testten de onderzoekers het HSP60-complex apart in een reageerbuis. Complexen die al waren gevormd, vielen alsnog uiteen zodra dat extra aminozuur aanwezig bleef, waarbij het aantal losse HSP60-onderdelen toenam. "We waren verrast dat het verwijderen van één aminozuur zo'n fundamentele invloed heeft op de stabiliteit van mitochondriale eiwitcomplexen", aldus Vögtle, die aan de Universiteit Heidelberg onderzoek doet naar de eiwithuishouding in mitochondriën. Huesgen, verbonden aan de Universiteit Freiburg, noemt de precieze volgorde van bewerkingen door ICP55 "een fundamentele voorwaarde" voor het ontstaan van stabiele, functionele eenheden. Volgens de onderzoekers biedt de ontdekking een mogelijk molecculair startpunt om te begrijpen hoe verstoringen in eiwitafwerking kunnen leiden tot slecht functionerende mitochondriën, en daarmee tot mitochondriale ziekten. Aan het onderzoek werkten ook wetenschappers van het Biochemisch Centrum in Heidelberg, het Forschungszentrum Jülich en de Universiteit van Fribourg in Zwitserland mee.