AI ontwerpt eiwitcapsules die RNA efficiënter afleveren dan virussen

Virussen als voorbeeld, niet als blauwdruk

Virussen zijn na miljarden jaren evolutie extreem efficiënt geworden in het vervoeren van genetisch materiaal. Vrijwel alle virussen gebruiken daarvoor een eiwitmantel, de capside, die zich verpakt rond RNA of DNA. Onderzoekers vroegen zich af of AI-gestuurd eiwitontwerp om deze evolutionaire beperkingen heen kan werken. In het vakblad Nature beschrijven ze hoe ze met generatieve AI-modellen voor eiwitten geheel nieuwe, niet in de natuur voorkomende structuren maakten en die combineerden met natuurlijke eiwitonderdelen.

Het resultaat noemen de onderzoekers synthetic transfer vehicles, afgekort STV's. Ze bouwden er meer dan honderd, met sterk uiteenlopende vormen en symmetrieën: van cirkelvormig tot vlak en open. Om van een los eiwit een werkend transportmiddel te maken, voegden de onderzoekers drie functionele onderdelen toe die ook virussen gebruiken: een onderdeel dat aan celmembranen bindt, een onderdeel dat de afsplitsing van het blaasje van de cel regelt, en een onderdeel dat het RNA aan boord vasthoudt.

Sneller dan virussen en vaccinvehikels

Door tientallen varianten te testen in menselijke cellen, vonden de onderzoekers het best presterende ontwerp: STV-C8, gebouwd met een ongebruikelijke platte symmetrie. Deze structuur bleek RNA met een orde van grootte hogere efficiëntie te leveren dan zowel natuurlijke virale eiwitten als lipide-nanodeeltjes, het transportmiddel dat nu wordt gebruikt in mRNA-vaccins zoals die tegen covid-19.

Een belangrijk voordeel van de synthetische aanpak is dat het gedrag van de deeltjes op maat kan worden gemaakt. Door STV-C8 te combineren met computationeel ontworpen kleine bindingseiwitten, konden de onderzoekers bepalen welk celtype de deeltjes precies aandoen. Deze eigenschap, tropisme genoemd, is cruciaal voor medische toepassingen: je wilt dat een RNA-medicijn alleen de bedoelde cellen bereikt en niet ongericht door het lichaam zwerft.

Test bij spierziekte Duchenne

Om te kijken of de techniek ook in een levend organisme werkt, injecteerden de onderzoekers STV-C8 bij muizen en volgden ze waar de deeltjes terechtkwamen, tot op het niveau van individuele cellen. Ook onderzochten ze de veiligheid in twee diermodellen; die bleek goed. Vervolgens testten ze de vehikels voor een concrete medische toepassing: het afleveren van het gen-bewerkingssysteem CRISPR-Cas9 in spiercellen van Duchenne-patiënten en van varkens. Bij deze spierziekte, veroorzaakt door een fout in het dystrofine-gen, moest het systeem exon 51 verwijderen om de eiwitproductie te herstellen. Dat lukte in zowel de menselijke patiëntcellen als het varkensmodel.

De onderzoekers benadrukken dat hun aanpak breder inzetbaar is dan alleen gentherapie. Ze leverden met dezelfde technologie ook reportergenen, antivirale RNA's en transcriptiefactoren af in cellijnen van verschillende diersoorten. Doordat de bouwstenen met de-novo eiwitontwerp vrij te combineren zijn, verwachten de onderzoekers dat toekomstige versies nog verder te verbeteren zijn, los van wat de evolutie toevallig heeft opgeleverd. Cruciaal blijft daarbij het gebruik van kleine, computer-ontworpen minibinders om het doelwit van elk deeltje te sturen.