MIT-model ontwerpt eiwitten die de natuur nooit heeft bedacht

Een eiwit is in feite een lange keten van aminozuren die zich opvouwt tot een driedimensionale vorm. Die vorm bepaalt wat het eiwit kan doen: een antistof herkennen, een virus blokkeren of een chemische reactie versnellen. Wetenschappers gebruiken al langer kunstmatige intelligentie om nieuwe eiwitten te ontwerpen, bijvoorbeeld om ziekteverwekkers te bestrijden. Het proces verloopt meestal in twee stappen: eerst wordt een gewenste structuur bedacht, daarna zoekt een eiwittaalmodel naar een aminozuurvolgorde die in die vorm past.

Het probleem is dat veel verschillende volgordes tot dezelfde vouwing kunnen leiden, en dat één volgorde soms zelfs meerdere vormen kan aannemen. Bestaande AI-modellen worden doorgaans getraind om vooral de volgorde te reproduceren die in de natuur voorkomt. Volgens onderzoeksleider Amy Keating van het Department of Biology is dat een verkeerde graadmeter voor succes: een goed ontwerp hoeft helemaal niet op een natuurlijk eiwit te lijken, zolang het maar stabiel en functioneel is.

Denken in energie in plaats van kopiëren

Het nieuwe model, PottsMPNN, pakt dit anders aan. In plaats van simpelweg te leren welke aminozuren evolutie heeft gekozen, brengt het model de onderliggende natuurkunde in kaart: het zogeheten sequentie-energielandschap, oftewel de relatie tussen de precieze samenstelling van een eiwit en de stabiliteit van de uiteindelijke vouwing. Daardoor kan het systeem beter voorspellen hoe een mutatie de stabiliteit van een eiwit beïnvloedt, ook als er geen natuurlijk voorbeeld voorhanden is.

Volgens onderzoeker Foster Birnbaum, hoofdauteur van de studie in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS, was een populair de novo eiwitontwerp-model uit 2022 tot nu toe nauwelijks verbeterd, ondanks de snelle ontwikkelingen in machine learning voor biologie. Het team onderzocht waarom dat model zo goed werkte en ontdekte dat drie ingrediënten daarbij cruciaal zijn: het toevoegen van willekeurige ruis tijdens het trainen, het meewegen van interacties tussen paren aminozuren op elke positie in het eiwit, en het gebruik van evolutionair verwante sequenties tijdens de training.

Eiwitten zonder natuurlijk voorbeeld

Door deze combinatie kan PottsMPNN volgens de onderzoekers beter voorspellen of een bedachte aminozuurvolgorde daadwerkelijk in de gewenste vorm zal vouwen, ook wanneer die vorm zelf compleet nieuw is en geen natuurlijk tegenhanger heeft. Dat is essentieel voor toekomstig inverse eiwitvouwing-onderzoek, waarbij wetenschappers een gewenste functie als uitgangspunt nemen in plaats van een bestaand eiwit.

Birnbaum noemt de mogelijke impact groot: als onderzoekers straks vrijwel elk gewenst eiwit kunnen ontwerpen, ontstaat er een krachtig instrument voor biologische engineering. Keating ziet het werk vooral als een stap naar een stevigere wetenschappelijke basis voor het ontwerpen van bruikbare, niet-natuurlijke eiwitten voor uiteenlopende toepassingen, van geneesmiddelen tot industriële enzymen.