TOP-mRNA: de ingebouwde noodrem van de cel voor eiwitproductie

Stel je een fabriek voor die duizenden verschillende producten tegelijk maakt. De meeste bestellingen worden gewoon verwerkt zodra er capaciteit is. Maar er is één speciale categorie bestellingen: die voor nieuwe productiemachines zelf. Die worden alleen vrijgegeven als de directie een groen licht geeft, want nieuwe machines bouwen kost veel grondstoffen en heeft alleen zin als het bedrijf ook echt wil groeien. TOP-mRNA is precies zo'n speciale categorie in onze cellen.

mRNA (boodschapper-RNA) is het molecuul dat de bouwtekening van een eiwit van het DNA naar de eiwitfabriek van de cel (het ribosoom) brengt. Een TOP-mRNA is een specifiek type mRNA dat vooral coderingen bevat voor onderdelen van diezelfde eiwitfabriek: ribosomen en de moleculen die eiwitten helpen aanmaken. Deze mRNA's hebben een herkenbaar kenmerk aan hun begin waardoor de cel ze apart kan herkennen en controleren. Ze worden alleen actief vertaald naar eiwit wanneer de cel voldoende voedingsstoffen en groeisignalen ontvangt. Dat maakt TOP-mRNA een belangrijk studieobject voor onderzoek naar kanker, veroudering en de werking van het immuunsysteem – onderwerpen die volop in de toekomsttechnologie-agenda staan.

Wat is het precies?

De afkorting TOP staat voor terminal oligopyrimidine: een kort stukje RNA aan het uiteinde (terminaal) van de mRNA-streng, opgebouwd uit een reeks pyrimidines. Pyrimidines zijn twee van de vier bouwstenen van RNA (cytosine en uracil). Een TOP-mRNA begint na zijn 'cap' – een beschermend kapje dat elk mRNA krijgt – met een ononderbroken rij van vier tot veertien van die pyrimidine-bouwstenen.

Dit stukje RNA werkt als een soort barcode. Een specifiek eiwit, LARP1 genaamd, herkent deze barcode en kan het mRNA blokkeren zodat het ribosoom er niet mee aan de slag kan. Of LARP1 die rem aan- of uitzet, hangt af van een centraal regelmechanisme in de cel: mTOR (mechanistic target of rapamycin), een eiwitcomplex dat continu de voedingstoestand en groeisignalen van de cel meet.

Is er genoeg voedsel, energie en zuurstof, en geven hormonen of groeifactoren het signaal dat groei gewenst is? Dan wordt mTOR actief, verdwijnt de rem van LARP1, en worden TOP-mRNA's massaal vertaald naar nieuwe ribosomale eiwitten. Is er stress, een tekort aan voedingsstoffen, of een vasten-signaal? Dan blijft mTOR inactief en worden TOP-mRNA's juist stilgelegd, terwijl de meeste andere mRNA's gewoon doorgaan. Zo kan een cel razendsnel – binnen minuten – schakelen tussen 'groeimodus' en 'spaarmodus', zonder dat er iets aan het DNA hoeft te veranderen.

Wat wil men ermee bereiken?

Onderzoekers bestuderen TOP-mRNA om drie grote redenen. Ten eerste om te begrijpen hoe cellen groei en deling reguleren, wat essentieel is bij kanker: kankercellen kapen dit systeem vaak om ongeremd nieuwe ribosomen aan te maken en zo sneller te kunnen delen. Als je precies weet hoe die rem werkt, kun je medicijnen ontwerpen die de rem juist weer aanzetten in tumorcellen.

Ten tweede speelt TOP-mRNA een rol in veroudering. Het medicijn rapamycin, dat mTOR remt en de levensduur van proefdieren kan verlengen, grijpt via dit mechanisme deels in op de eiwitproductie van cellen. Onderzoek naar TOP-mRNA helpt verklaren waarom te veel mTOR-activiteit samenhangt met versnelde veroudering, en waarom kortstondig 'vasten' van cellen juist beschermend kan werken.

Ten derde is het relevant voor celtherapieën. Wanneer immuuncellen zoals T-cellen geactiveerd worden – bijvoorbeeld bij een infectie of bij CAR-T-celtherapie tegen kanker – moeten ze binnen uren enorme hoeveelheden nieuwe eiwitfabrieken aanmaken om te kunnen delen en vechten. Dat proces leunt zwaar op de TOP-mRNA-route. Beter begrip hiervan kan helpen om celtherapieën efficiënter te maken.

Voorbeelden uit de praktijk

De term TOP-mRNA werd voor het eerst beschreven in de jaren tachtig door de onderzoeksgroep van Oded Meyuhas aan de Hebrew University of Jerusalem, die als eerste opmerkte dat mRNA's voor ribosomale eiwitten een gedeeld kenmerk aan hun uiteinde hadden.

Een mijlpaal volgde in 2012, toen Carson Thoreen en collega's in het tijdschrift Nature aantoonden dat TOP-mRNA's de belangrijkste doelwitten zijn van nieuwe generatie mTOR-remmers (zoals torin1), in tegenstelling tot het oudere rapamycin dat deze route slechts gedeeltelijk blokkeert. Deze ontdekking veranderde het denken over hoe mTOR-remmende kankermedicijnen precies werken.

Rond 2013-2015 identificeerden meerdere laboratoria, waaronder onderzoek gepubliceerd door de groepen rond Christopher Fonseca en Andrea Hong, het eiwit LARP1 als de directe 'wachter' die TOP-mRNA's fysiek herkent en onderdrukt – een ontbrekende schakel die het mechanisme veel concreter maakte.

Aan de University of California, San Francisco onderzoekt de groep van Davide Ruggero al ruim vijftien jaar hoe verstoorde regulatie van ribosomale eiwitproductie, inclusief de TOP-mRNA-route, bijdraagt aan lymfeklierkanker en andere tumoren, met als doel therapieën die specifiek deze route aanpakken.

In de veroudering- en longevity-wetenschap wordt de TOP-mRNA-route indirect getest via klinische studies met lage doses rapamycin bij gezonde ouderen, zoals de PEARL-studie die vanaf 2019 liep onder leiding van onderzoekers verbonden aan de University of Washington, gericht op veiligheid en mogelijke gezondheidswinst van mTOR-remming bij mensen.

Hoe ver is de techniek?

TOP-mRNA is in de eerste plaats een fundamenteel biologisch mechanisme, geen kant-en-klaar product. Het onderliggende principe – dat mTOR via LARP1 de vertaling van deze specifieke mRNA's regelt – wordt breed geaccepteerd in de wetenschap, maar de details zijn nog volop onderwerp van onderzoek. Zo is niet elk 'klassiek' TOP-mRNA in even sterke mate gevoelig voor deze regulatie, en spelen mogelijk ook andere eiwitten dan LARP1 een rol die nog niet volledig in kaart zijn gebracht.

Toepassingen die uit dit onderzoek voortvloeien, staan op verschillende niveaus van ontwikkeling. mTOR-remmers als geneesmiddel tegen kanker (bijvoorbeeld everolimus) zijn al jaren in de kliniek goedgekeurd, al is niet elk effect daarvan specifiek toe te schrijven aan de TOP-mRNA-route. Toepassing van dit inzicht voor levensduurverlenging bij mensen bevindt zich nog in een vroege, experimentele fase: dieronderzoek is overtuigend, maar bewijs bij mensen is beperkt en de bijwerkingen van langdurige mTOR-remming (zoals een verzwakt immuunsysteem) zijn een reëel obstakel.

Voor celtherapie is het gebruik van TOP-mRNA-kennis om bijvoorbeeld CAR-T-cellen te verbeteren nog grotendeels academisch onderzoek, met eerste resultaten in laboratoriummodellen maar nog geen brede klinische toepassing.

Wie werken eraan?

Het onderzoeksveld rond TOP-mRNA en mTOR-signalering is internationaal verspreid over universiteiten en academische medische centra, eerder dan gedomineerd door één bedrijf. Belangrijke centra zijn de Hebrew University of Jerusalem (Israël), waar Oded Meyuhas het fundament legde, en de University of California, San Francisco, met het werk van Davide Ruggero op het raakvlak van vertaalregulatie en kanker.

In de Verenigde Staten dragen onder meer het Whitehead Institute en Massachusetts Institute of Technology (via onderzoek naar mTOR-signalering, mede voortgekomen uit het werk van David Sabatini) sterk bij aan het in kaart brengen van de bredere mTOR-route waar TOP-mRNA onderdeel van is. Klinisch longevity-onderzoek naar rapamycin, dat raakt aan deze route, wordt onder meer getrokken door onderzoekers verbonden aan de University of Washington.

Daarnaast publiceren onderzoeksgroepen in Europa – onder andere in Duitsland en het Verenigd Koninkrijk – regelmatig over de structuur en werking van LARP1 en verwante eiwitten, vaak gefinancierd door nationale wetenschapsfondsen en Europese onderzoeksbeurzen. Het blijft grotendeels fundamenteel, publiek gefinancierd onderzoek, met farmaceutische bedrijven die vooral aanhaken via de bredere ontwikkeling van mTOR-remmende geneesmiddelen.

Verder lezen

• Nature – wetenschappelijk tijdschrift met het originele onderzoek naar mTOR en TOP-mRNA-regulatie
• Cell Press – publiceert regelmatig over LARP1, ribosoombiogenese en vertaalregulatie
• PubMed – doorzoekbare database van biomedische onderzoeksartikelen over TOP-mRNA en mTOR
• National Institute on Aging (NIH) – achtergrond over mTOR-onderzoek in relatie tot veroudering