Tetracycline: van bodemschimmel tot moleculaire aan/uit-schakelaar
Tetracycline is van oorsprong een antibioticum: een stof die bacteriƫn doodt of hun groei remt. Het werd voor het eerst gewonnen uit een bacterie die in de bodem leeft, en sindsdien is het een van de meest gebruikte antibiotica ter wereld geworden. Je kunt tetracycline vergelijken met een verkeerde sleutel die toch in een slot past: de stof dringt de bacteriecel binnen en blokkeert daar een essentieel onderdeel van de "eiwitfabriek", waardoor de bacterie niet meer kan groeien of zich vermenigvuldigen.
Wat tetracycline extra interessant maakt voor een site over toekomsttechnologie, is een tweede leven dat de stof de afgelopen decennia heeft gekregen. Naast het bestrijden van infecties gebruiken onderzoekers tetracycline (en de nauw verwante stof doxycycline) tegenwoordig als een soort moleculaire lichtschakelaar in laboratoria: door de stof aan een proefdier of een kweek van cellen toe te dienen, kunnen ze een specifiek gen precies op het juiste moment aan- of uitzetten. Dat systeem, bekend als Tet-On/Tet-Off, is inmiddels een standaardgereedschap geworden in onderzoek naar gentherapie en synthetische biologie.
Wat is het precies?
Tetracycline behoort tot een familie van antibiotica die allemaal dezelfde kernstructuur delen: vier aan elkaar gesmolten ringen van koolstofatomen. Vandaar de naam, want "tetra" betekent vier. De eerste stof uit deze familie, chloortetracycline, werd in 1945 ontdekt door de Amerikaanse botanicus Benjamin Duggar bij Lederle Laboratories, in een bacterie uit een bodemmonster genaamd Streptomyces aureofaciens. Het middel kwam in 1948 op de markt onder de naam Aureomycin.
Als antibioticum werkt tetracycline door zich vast te hechten aan de ribosomen van een bacterie. Een ribosoom is de "machine" binnenin elke cel die aan de hand van genetische code eiwitten bouwt, de bouwstenen die een cel nodig heeft om te functioneren en te delen. Tetracycline blokkeert een klein onderdeel van het bacteriƫle ribosoom (de zogeheten 30S-subeenheid), waardoor de aanvoer van bouwstenen voor nieuwe eiwitten stokt. De bacterie kan zich niet meer delen en sterft uiteindelijk af of wordt makkelijker opgeruimd door het eigen afweersysteem van het lichaam. Omdat menselijke cellen een net iets ander type ribosoom hebben, blijft dit proces in onze eigen cellen grotendeels ongemoeid.
Belangrijk is dat tetracycline een breedspectrumantibioticum is: het werkt tegen een groot aantal verschillende soorten bacteriƫn, zowel de zogeheten gram-positieve als gram-negatieve typen (een indeling die verwijst naar verschillen in celwandopbouw, zichtbaar te maken met een kleuringstest). Die brede werking maakt het middel veelzijdig inzetbaar, maar is tegelijk een nadeel: het antibioticum raakt ook nuttige bacteriƫn, bijvoorbeeld in de darmen.
De tweede, heel andere toepassing draait niet om het doden van bacteriƫn, maar om een eigenschap die onderzoekers hebben "geleend" van een bacterieel eiwit. Sommige bacteriƫn hebben van nature een eiwit, de Tet-repressor, dat aan- of uitgaat afhankelijk van de aanwezigheid van tetracycline. Wetenschappers hebben dit principe in de jaren negentig omgebouwd tot een schakelaar voor genen in andere organismen: koppel een gen aan het juiste stukje DNA, en voeg je doxycycline (een tetracycline-variant) toe aan een kweekbakje of proefdier, dan gaat het gen aan of juist uit, afhankelijk van hoe het systeem is ontworpen. Dit heet het Tet-On/Tet-Off-systeem.
Wat wil men ermee bereiken?
Als antibioticum is het doel van tetracycline simpel: bacteriƫle infecties bestrijden. Omdat het middel goedkoop te produceren is, oraal kan worden ingenomen (dus als pil, niet per se als injectie) en tegen veel verschillende bacteriesoorten werkt, is het decennialang een veelgebruikt eerstelijnsmiddel geweest voor onder meer acne, luchtweginfecties en soa's zoals chlamydia.
Bij de nieuwere generatie tetracycline-achtige stoffen ligt de ambitie ergens anders: die zijn chemisch aangepast om ook te werken tegen bacteriƫn die inmiddels resistent zijn geworden tegen de klassieke tetracyclines. Resistentie betekent dat bacteriƫn manieren hebben ontwikkeld om het antibioticum onschadelijk te maken of naar buiten te pompen voordat het schade kan aanrichten. Het doel van deze nieuwe varianten is dus vooral: een stap voor blijven op de evolutie van bacteriƫn.
Bij het gebruik als moleculaire schakelaar is de ambitie weer heel anders en past beter bij het label "toekomsttechnologie": onderzoekers willen precieze controle krijgen over wanneer, waar en hoe lang een bepaald gen actief is in een cel of een dier. Dat is essentieel om te begrijpen wat een gen precies doet, maar het wordt ook steeds relevanter voor gentherapie en celtherapie, waarbij je bijvoorbeeld een ingebouwd "veiligheidsgen" pas wilt activeren als er iets misgaat, of een therapeutisch eiwit alleen tijdelijk wilt laten aanmaken.
Voorbeelden uit de praktijk
Aureomycin (1948) was het allereerste tetracycline-antibioticum op de markt, ontwikkeld door Lederle Laboratories op basis van Duggars ontdekking. Het gold destijds als doorbraak omdat het tegen zoveel verschillende bacteriƫn tegelijk werkte.
Tetracycline zelf werd begin jaren vijftig ontwikkeld door scheikundige Lloyd Conover bij Pfizer, die in 1953 patent kreeg op de stof. Het gold als een van de eerste "halfsynthetische" antibiotica: een natuurlijke stof die chemisch werd aangepast om beter te werken.
Doxycycline, een tetracycline-afgeleide uit de jaren zestig, wordt tot op de dag van vandaag wereldwijd voorgeschreven, onder meer als reizigersprofylaxe tegen malaria en bij de behandeling van acne en de ziekte van Lyme.
Tygacil (tigecycline), ontwikkeld door Wyeth (later overgenomen door Pfizer) en goedgekeurd door de Amerikaanse toezichthouder FDA in 2005, was een van de eerste nieuwe-generatie tetracyclines specifiek ontworpen om resistente ziekenhuisbacteriƫn zoals MRSA te bestrijden.
Nuzyra (omadacycline) van Paratek Pharmaceuticals en Xerava (eravacycline) van Tetraphase Pharmaceuticals werden beide in 2018 door de FDA goedgekeurd voor ernstige, moeilijk behandelbare infecties zoals longontsteking en buikinfecties, opnieuw als antwoord op groeiende resistentie.
Hoe ver is de techniek?
Als antibioticum is tetracycline volledig volwassen technologie: het wordt al meer dan zeventig jaar gebruikt, is als generiek (merkloos) medicijn overal ter wereld goedkoop verkrijgbaar en staat op de lijst van essentiƫle geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Het grootste probleem is niet de techniek zelf, maar antibioticaresistentie: door decennialang gebruik, ook op grote schaal in de veehouderij, zijn steeds meer bacteriestammen minder gevoelig geworden voor tetracyclines. De WHO noemt antibioticaresistentie een van de grootste wereldwijde gezondheidsdreigingen van dit moment.
De nieuwste generatie tetracycline-achtige middelen (zoals tigecycline, omadacycline en eravacycline) is chemisch zo aangepast dat de bekende resistentiemechanismen van bacteriƫn minder grip hebben. Dat werkt, maar niet blijvend: ook tegen deze nieuwere middelen worden inmiddels resistente stammen gerapporteerd, wat laat zien dat dit een doorlopende wapenwedloop is in plaats van een probleem dat ooit definitief "opgelost" wordt.
Het Tet-On/Tet-Off-schakelsysteem is als laboratoriumtechniek eveneens goed gevestigd: het wordt sinds de jaren negentig op grote schaal gebruikt in celkweek en proefdieronderzoek en is commercieel verkrijgbaar als kant-en-klaar systeem. De stap naar toepassing in mensen, bijvoorbeeld als veiligheidsschakelaar in gentherapie of celtherapie, staat echter nog in een vroeger stadium. Belangrijke openstaande vragen zijn onder meer of het lichaam een afweerreactie ontwikkelt tegen de bacteriƫle eiwitten die het systeem gebruikt, hoe nauwkeurig de dosering van doxycycline in het lichaam te sturen is, en hoe veilig langdurig gebruik is. Klinisch goedgekeurde therapieƫn die op dit exacte systeem leunen, zijn op dit moment nog schaars; het merendeel van de toepassingen bevindt zich in de onderzoeksfase.
Wie werken eraan?
Aan de farmaceutische kant hebben historisch gezien bedrijven als Pfizer en Lederle Laboratories (nu onderdeel van Pfizer) de klassieke tetracyclines op de markt gebracht. De nieuwere generatie komt van gespecialiseerde biotechbedrijven: Paratek Pharmaceuticals (omadacycline) en Tetraphase Pharmaceuticals (eravacycline), naast talloze generieke geneesmiddelfabrikanten wereldwijd die de oudere varianten produceren.
Het Tet-On/Tet-Off-schakelsysteem is oorspronkelijk ontwikkeld door de Duitse onderzoekers Manfred Gossen en Hermann Bujard aan de Universiteit van Heidelberg, begin jaren negentig. Commerciƫle, kant-en-klare versies van dit systeem worden sindsdien verkocht door het Japans-Amerikaanse biotechbedrijf Takara Bio (via het voormalige merk Clontech), en worden gebruikt door onderzoeksgroepen aan universiteiten en bij biotechbedrijven over de hele wereld, onder meer in de Verenigde Staten, Duitsland en Nederland.
Toezicht op nieuwe antibiotica ligt bij nationale en internationale regelgevers zoals de Amerikaanse FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), terwijl de WHO wereldwijd de opkomst van antibioticaresistentie monitort en beleid daaromtrent coƶrdineert.