Stamontwikkeling: hoe een stamcel uitgroeit tot huid, hart of hersenweefsel
Elke cel in je lichaam is ooit begonnen als dezelfde cel: de bevruchte eicel waaruit je bent ontstaan. Van daaruit ontwikkelde zich een enorme verscheidenheid aan celtypen — huidcellen, hartspiercellen, zenuwcellen — die elk hun eigen vorm en taak hebben. Stamontwikkeling is de wetenschappelijke term voor dit proces: hoe ongespecialiseerde stamcellen zich stap voor stap omvormen tot volwassen, gespecialiseerde cellen. Onderzoekers bestuderen dit proces niet alleen om te begrijpen hoe een lichaam ontstaat, maar ook om het na te bootsen in het laboratorium.
Vergelijk het met een student die aan het begin van de studie nog alle kanten op kan, maar na elke gemaakte keuze specifieker wordt, tot hij afstudeert als bijvoorbeeld cardioloog. Een stamcel doorloopt eenzelfde soort traject van 'alles kunnen worden' naar 'één vaste functie hebben', maar dan aangestuurd door chemische signalen in plaats van studiekeuzes. Als wetenschappers deze signalen kennen, kunnen ze in een laboratoriumschaaltje stamcellen sturen richting een specifiek celtype — bijvoorbeeld een insulineproducerende cel of een zenuwcel — om die te gebruiken voor onderzoek of, in de toekomst, behandeling.
Wat is het precies?
Een stamcel heeft twee eigenschappen die haar bijzonder maken. Ten eerste kan ze zichzelf vernieuwen: bij deling ontstaan weer nieuwe stamcellen. Ten tweede heeft ze differentiatiepotentieel: het vermogen om te veranderen in een of meerdere gespecialiseerde celtypen. Hoeveel celtypen een stamcel kan worden, hangt af van waar ze vandaan komt.
Wetenschappers onderscheiden een hiërarchie. Een bevruchte eicel is totipotent: ze kan uitgroeien tot een compleet organisme, inclusief de placenta. Cellen uit een vroeg embryo zijn pluripotent: ze kunnen elk van de ruim tweehonderd celtypen in het lichaam worden, maar geen placentaweefsel meer. Stamcellen die in volwassen weefsel voorkomen — bijvoorbeeld in het beenmerg — zijn meestal multipotent: ze kunnen alleen nog een beperkt aantal verwante celtypen vormen, zoals de verschillende soorten bloedcellen. Sommige cellen zijn zelfs unipotent: ze kunnen zich alleen nog delen tot precies één celtype.
Het differentiatieproces zelf wordt aangestuurd door signaalstoffen (groeifactoren) die op de celwand binden en daarmee genen aan- of uitzetten. Dit gebeurt via epigenetica: chemische markeringen op en rond het DNA die bepalen welke genen afleesbaar zijn, zonder dat de DNA-code zelf verandert. Zo bevat een huidcel dezelfde genetische informatie als een hersencel, maar zijn in de huidcel andere genen 'uitgeschakeld'.
Een belangrijke doorbraak kwam in 2006, toen de Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka aantoonde dat dit proces omkeerbaar is. Door vier specifieke eiwitten — later de Yamanaka-factoren genoemd — in een volwassen cel (bijvoorbeeld een huidcel) te activeren, kon hij die cel terugbrengen naar een pluripotente toestand. Deze zogeheten induced pluripotent stem cells, of iPS-cellen, gedragen zich als embryonale stamcellen, maar zijn gemaakt uit gewoon lichaamsweefsel, zonder dat daarvoor een embryo nodig is. Yamanaka kreeg hiervoor in 2012, samen met de Brit John Gurdon, de Nobelprijs voor Geneeskunde.
Met deze kennis kunnen onderzoekers in het laboratorium stamcellen met precies getimede cocktails van groeifactoren sturen richting een gewenst celtype, een proces dat de natuurlijke embryonale ontwikkeling nabootst. Een verdere stap is het kweken van organoïden: kleine, driedimensionale structuren die zichzelf uit stamcellen organiseren tot een vereenvoudigde versie van een orgaan, zoals een mini-darm of mini-lever, compleet met verschillende celtypen in de juiste rangschikking.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste doel is regeneratieve geneeskunde: het vervangen van cellen die door ziekte of letsel zijn beschadigd. Bij de ziekte van Parkinson sterven bijvoorbeeld dopamine-producerende hersencellen af; bij diabetes type 1 gaan insulineproducerende cellen in de alvleesklier verloren; bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie raken cellen in het netvlies beschadigd. In theorie kunnen in het lab gekweekte, uit stamcellen gedifferentieerde cellen deze verloren functie herstellen.
Een tweede doel is ziektemodellering. Door stamcellen van een patiënt te herprogrammeren tot iPS-cellen en die vervolgens te laten uitgroeien tot bijvoorbeeld hartcellen of hersencellen, kunnen onderzoekers een ziekte in een schaaltje nabootsen. Dat is vooral waardevol voor aandoeningen die moeilijk in proefdieren te bestuderen zijn, en maakt het mogelijk om medicijnen te testen op menselijk weefsel voordat er een patiënt bij betrokken is — wat ook kan bijdragen aan het verminderen van dierproeven.
Een derde motivatie is persoonlijke geneeskunde. Cellen die zijn gemaakt van de eigen huid- of bloedcellen van een patiënt, verkleinen in theorie het risico op afstoting door het immuunsysteem, omdat het lichaam ze als 'eigen' herkent. Dit is een belangrijk voordeel ten opzichte van bijvoorbeeld orgaandonatie, waarbij afstoting een blijvend risico blijft.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal projecten laat zien hoe dit onderzoeksveld zich in de praktijk ontwikkelt. Het meest fundamentele voorbeeld is de ontdekking van iPS-cellen zelf: Shinya Yamanaka publiceerde in 2006 zijn methode bij muizencellen en in 2007 bij menselijke cellen, een vondst die het hele veld een nieuwe richting gaf.
In Japan bouwde oogonderzoeker Masayo Takahashi, verbonden aan het onderzoeksinstituut RIKEN, hierop voort met een van de eerste klinische toepassingen: rond 2014 werden bij een patiënt met leeftijdsgebonden maculadegeneratie uit iPS-cellen gekweekte retinale pigmentepitheelcellen getransplanteerd, een van de eerste keren dat iPS-cel-technologie daadwerkelijk bij een patiënt werd toegepast.
In Nederland ontwikkelde bioloog Hans Clevers, verbonden aan het Hubrecht Institute in Utrecht, vanaf ongeveer 2009 een methode om darmorganoïden te kweken uit volwassen stamcellen. Deze mini-darmpjes worden inmiddels onder meer gebruikt om bij patiënten met taaislijmziekte (cystic fibrosis) te testen hoe hun weefsel op specifieke medicijnen reageert, en om darmkanker te bestuderen.
Op het gebied van diabetes werkt het Amerikaanse bedrijf Vertex Pharmaceuticals sinds het begin van de jaren 2020 aan een therapie (bekend onder de naam VX-880) waarbij volledig gedifferentieerde, uit stamcellen gekweekte eilandjescellen bij patiënten met diabetes type 1 worden ingebracht, met als doel dat deze zelfstandig insuline gaan aanmaken. Vroege proefpersonen in de klinische trial lieten een verminderde of verdwenen insulinebehoefte zien.
Voor de ziekte van Parkinson ontwikkelt BlueRock Therapeutics, een dochterbedrijf van Bayer, een celtherapie op basis van uit stamcellen gedifferentieerde dopamine-neuronen. De eerste, kleinschalige klinische studies richten zich vooral op de veiligheid van de behandeling en op de vraag of de getransplanteerde cellen zich in de hersenen weten te vestigen.
Hoe ver is de techniek?
De meeste toepassingen van stamontwikkeling voor daadwerkelijke behandeling bevinden zich nog in een vroege klinische fase — fase I of fase II van een klinische trial, waarin vooral veiligheid en eerste effectiviteitssignalen worden getest bij kleine groepen patiënten. Er is nog geen sprake van een brede, standaard beschikbare behandeling op basis van stamcel-gedifferentieerde weefsels voor de meeste ziekten die hierboven zijn genoemd.
Een aantal obstakels verklaart waarom dit traag verloopt. Cellen die niet volledig zijn gedifferentieerd, kunnen na transplantatie ongecontroleerd blijven delen en teratomen vormen — goedaardige tumoren die uit een mengsel van weefsels bestaan. Ook bij goed gematchte cellen blijft er een risico op afstoting door het immuunsysteem. Daarnaast is het produceren van celtherapieën, zeker wanneer deze patiëntspecifiek zijn, kostbaar en arbeidsintensief, en is het lastig om van batch tot batch exact dezelfde celkwaliteit te garanderen. Ten slotte duurt de weg van een veelbelovend labresultaat naar een goedgekeurde therapie doorgaans tien tot twintig jaar, mede door de uitgebreide veiligheidseisen die voor celtherapieën gelden.
Organoïden voor onderzoek en medicijntests staan verder in hun ontwikkeling en worden inmiddels al op beperkte schaal commercieel gebruikt door farmaceutische bedrijven, bijvoorbeeld om vroeg in het ontwikkelproces te testen of een kandidaat-medicijn effect heeft op menselijk weefsel.
Wie werken eraan?
Japan speelt een voortrekkersrol, met het Center for iPS Cell Research and Application (CiRA) aan Kyoto University — het instituut dat Yamanaka na zijn ontdekking oprichtte — en onderzoeksinstituut RIKEN, dat onder meer betrokken was bij de eerste klinische toepassing van iPS-cellen.
In Nederland is het Hubrecht Institute in Utrecht een internationaal aanzien genietend centrum voor stamcel- en organoïdenonderzoek. Vanuit dit onderzoek zijn ook spin-offbedrijven ontstaan die organoïdentechnologie commercieel toepasbaar maken voor onder meer medicijnontwikkeling.
In de Verenigde Staten zijn bedrijven als Vertex Pharmaceuticals, BlueRock Therapeutics en Lineage Cell Therapeutics actief met het ontwikkelen van celtherapieën op basis van stamceldifferentiatie, naast talrijke universitaire onderzoeksgroepen. Internationaal stelt de International Society for Stem Cell Research (ISSCR) richtlijnen op voor de wetenschappelijke en ethische kaders waarbinnen dit onderzoek wereldwijd plaatsvindt, onder meer over het gebruik van embryonale stamcellen en de grenzen van klinische toepassing.