Spontane immortalisatie: waarom sommige cellen nooit stoppen met delen

Bijgewerkt: 21 augustus 2026 · 8 min leestijd

Elke cel in je lichaam heeft een soort ingebouwde teller. Bij elke celdeling loopt die teller een stukje terug, en zodra hij nul bereikt, stopt de cel definitief met delen. Dat mechanisme heet de Hayflick-limiet, vernoemd naar de Amerikaanse bioloog Leonard Hayflick die het in 1961 ontdekte. Normale menselijke cellen kunnen zich zo'n veertig tot zestig keer delen voordat ze in een soort rusttoestand belanden die 'senescentie' heet. Spontane immortalisatie is het zeldzame moment waarop die teller door toeval kapot gaat: een cel verliest per ongeluk, zonder dat een onderzoeker daarvoor iets doet, de rem op delen en gaat vervolgens eindeloos door.

Vergelijk het met een auto-odometer die is ontworpen om na een bepaald aantal kilometers een onderhoudswaarschuwing te geven. Normaal gesproken gaat die auto op een gegeven moment naar de garage of wordt hij afgeschreven. Maar stel dat de teller een keer vastloopt door een defect: de auto blijft dan gewoon rijden, kilometer na kilometer, zonder ooit nog het signaal te krijgen dat onderhoud nodig is. Dat klinkt handig, maar het is ook riskant, want juist dat onderhoud voorkwam grotere problemen. Zo is het ook met cellen: spontane immortalisatie levert cellen op die eindeloos delen, maar het proces dat daarvoor nodig is, lijkt sterk op de eerste stappen richting kanker.

Wat is het precies?

Om te begrijpen wat er misgaat (of, afhankelijk van perspectief, wat er 'lukt'), moet je eerst weten waarom cellen normaal wél stoppen. Aan de uiteinden van onze chromosomen — de dragers van ons DNA — zitten beschermkapjes die telomeren heten, te vergelijken met de plastic dopjes aan het einde van een veter. Bij elke celdeling wordt het DNA gekopieerd, maar het kopieerapparaat van de cel kan de uiterste punt van elk chromosoom niet volledig meenemen. Daardoor wordt het telomeer bij elke deling een klein stukje korter.

Zodra de telomeren te kort worden, herkent de cel dit als schade aan het DNA en activeert ze remmende eiwitten — met name p53 en het gekoppelde p21, en de route rond het eiwit Rb (retinoblastoom-eiwit) via p16. Deze eiwitten fungeren als een noodrem: de cel stopt met delen en gaat in senescentie, een soort permanente winterslaap waarin ze nog wel leeft maar niet meer deelt. Onderzoekers noemen dit eerste stopmoment ook wel 'M1' of de senescentiegrens.

Heel af en toe raakt, door toevallige mutaties tijdens het kopiëren van DNA, precies een van die remeiwitten (meestal p53 of p16) defect. De cel negeert dan het stopsignaal en blijft delen, ook al zijn de telomeren nog korter geworden. Dit leidt uiteindelijk tot een tweede, veel dramatischer stopmoment dat 'crisis' of 'M2' heet: de telomeren worden zo kort dat chromosomen aan elkaar gaan plakken en uit elkaar breken, wat de meeste cellen simpelweg doodt.

Slechts een handjevol cellen overleeft die crisis, en dan alleen als er een tweede toevallige verandering optreedt: de cel activeert het gen TERT, dat codeert voor het enzym telomerase. Dit enzym kan telomeren juist weer verlengen in plaats van ze te laten inkrimpen. Normale lichaamscellen hebben dit enzym grotendeels uitgeschakeld; het is vooral actief in stamcellen en voortplantingscellen. Een enkele cel die zowel de p53/p16-rem verliest als telomerase weer aanzet, is dan 'spontaan geïmmortaliseerd': ze kan zich in theorie oneindig blijven delen. Bij sommige cellijnen, vooral van knaagdieren, gebeurt dit niet via telomerase maar via een alternatief mechanisme genaamd ALT (alternative lengthening of telomeres), waarbij telomeren via DNA-uitwisseling tussen chromosomen worden hersteld.

Belangrijk om te onthouden: immortalisatie is niet hetzelfde als kanker. Een geïmmortaliseerde cel deelt zich onbeperkt, maar hoeft zich nog niet ongecontroleerd te verspreiden, weefsel binnen te dringen of tumoren te vormen. Onderzoekers noemen die extra stap 'transformatie'. Immortalisatie is wel een van de stappen die in de meeste kankers wordt aangetroffen — vandaar dat het proces zo intensief bestudeerd wordt.

Wat wil men ermee bereiken?

Spontane immortalisatie is geen technologie die iemand doelbewust probeert te ontwikkelen; het is een natuurlijk verschijnsel dat onderzoekers al decennia bestuderen en soms benutten. Er zijn grofweg drie redenen waarom het veld bestaat.

Ten eerste helpt het om kanker te begrijpen. De bioloog Robert Weinberg en zijn collega Douglas Hanahan beschreven immortalisatie in hun invloedrijke overzichtsartikelen over de 'kenmerken van kanker' (Hallmarks of Cancer, 2000 en 2011) als een van de fundamentele stappen die een normale cel moet zetten op weg naar een tumor. Door te bestuderen welke mutaties een cel spontaan immortaliseren, leren onderzoekers welke genen en routes in echte tumoren vaak zijn uitgeschakeld.

Ten tweede leveren spontaan geïmmortaliseerde cellen bruikbare laboratoriumgereedschappen op: cellijnen die onbeperkt houdbaar zijn, eenvoudig te kweken en te delen tussen laboratoria wereldwijd. Dat is praktisch, want gewone cellen uit een biopt gaan na een paar weken kweken alweer in senescentie en zijn dan niet meer bruikbaar. Een stabiele, oneindig deelbare cellijn kan jarenlang worden gebruikt voor hetzelfde experiment, wat resultaten onderling vergelijkbaar maakt.

Ten derde speelt het mee in het bredere onderzoek naar veroudering. Senescentie — de rusttoestand die de Hayflick-limiet oplevert — wordt tegenwoordig ook gezien als een van de kenmerken van biologische veroudering in het hele lichaam, niet alleen in een kweekschaaltje. Ophoping van 'zombie'-achtige senescente cellen in weefsels wordt in verband gebracht met ouderdomsklachten. Door te begrijpen hoe cellen die rem kunnen omzeilen, hopen onderzoekers meer te leren over de knoppen waarmee celveroudering te beïnvloeden is — met alle voorzichtigheid die daarbij hoort, omdat diezelfde knoppen ook naar kanker kunnen leiden.

Voorbeelden uit de praktijk

De bekendste immortale cellijn ter wereld is HeLa, afkomstig van Henrietta Lacks, een Amerikaanse patiënte bij wie in 1951 baarmoederhalskankercellen werden afgenomen zonder haar toestemming. HeLa-cellen worden sindsdien wereldwijd gebruikt in onderzoek. Strikt genomen is dit geen zuiver voorbeeld van spontane immortalisatie: de cellen waren al kankercellen en droegen bovendien het humaan papillomavirus (HPV), waarvan eiwitten (E6 en E7) de p53- en Rb-routes actief uitschakelen. Toch wordt HeLa in de literatuur vaak als startpunt van het hele onderzoeksveld genoemd.

Een zuiverder voorbeeld van spontane immortalisatie komt van muizencellen. In 1963 beschreven George Todaro en Howard Green een kweekprotocol voor muizenembryofibroblasten (de '3T3-methode': cellen om de drie dagen verversen en met een vaste verdunning van 300.000 cellen opnieuw uitzetten). Bij muizencellen gebeurt spontane immortalisatie verrassend vaak: na enkele tientallen kweekronden 'redt' vrijwel altijd een subpopulatie cellen zichzelf spontaan. Dit leverde de beroemde cellijnen NIH/3T3 en BALB/3T3 op, die nog steeds in laboratoria over de hele wereld worden gebruikt.

Bij menselijke cellen ligt dat anders: spontane immortalisatie is daar zeldzaam. Een goed gedocumenteerd geval is MCF10A, een cellijn van menselijk borstklierweefsel die onderzoekers rond 1990 spontaan zagen immortaliseren tijdens routinematige kweek (beschreven door Soule en collega's, Cancer Research, 1990). MCF10A wordt sindsdien veel gebruikt in borstkankeronderzoek, juist omdat de cellen zich relatief 'normaal' gedragen en niet kwaadaardig zijn.

Ter vergelijking: WI-38 en MRC-5, twee bekende menselijke longcellijnen die sinds de jaren zestig worden gebruikt voor de productie van virale vaccins (onder meer tegen rodehond en waterpokken), zijn juist géén immortale cellijnen. Ze verouderen normaal volgens de Hayflick-limiet en moeten daarom periodiek worden ververst uit ingevroren voorraden — een mooi contrast dat laat zien hoe uitzonderlijk immortalisatie eigenlijk is.

Ook in de biotechindustrie spelen geïmmortaliseerde cellen een rol: de CHO-cellijn (Chinese Hamster Ovary), oorspronkelijk in de jaren vijftig afgeleid en later verder aangepast, wordt wereldwijd gebruikt om medicijnen zoals antilichamen en insuline te produceren, mede dankzij het feit dat de cellen zich onbeperkt laten vermenigvuldigen in bioreactoren.

Hoe ver is de techniek?

Spontane immortalisatie is geen technologie in ontwikkeling met een duidelijk eindpunt, maar een natuurlijk verschijnsel waarvan het mechanisme sinds de jaren negentig grotendeels is opgehelderd. Enkele mijlpalen: Hayflick en Paul Moorhead beschreven in 1961 de deellimiet van cellen; Todaro en Green lieten in 1963 zien dat muizencellen die limiet spontaan kunnen omzeilen; Elizabeth Blackburn, Carol Greider en Jack Szostak kregen in 2009 de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde voor hun werk aan telomeren en het enzym telomerase, dat de sleutel bleek tot het immortaliseren van cellen; en in 1998 toonden Andrea Bodnar en collega's (in het lab van Woodring Wright en Jerry Shay) aan dat het kunstmatig tot expressie brengen van alleen het TERT-gen al voldoende was om normale menselijke cellen te immortaliseren.

Die laatste ontdekking verschoof de aandacht van onderzoekers goeddeels van 'spontane' naar 'doelbewuste' immortalisatie: tegenwoordig immortaliseren laboratoria menselijke cellen meestal actief, bijvoorbeeld door TERT of virale eiwitten zoals SV40 large T-antigen in te brengen, omdat dit betrouwbaar en snel werkt. Spontane immortalisatie blijft daarentegen grillig en onvoorspelbaar bij menselijke cellen: het gebeurt zelden, op willekeurige momenten, en niemand kan van tevoren zeggen welke kweek het zal overkomen.

Het grootste obstakel is juist die onvoorspelbaarheid, gecombineerd met het feit dat spontaan geïmmortaliseerde cellen vaak ongecontroleerde extra mutaties bij zich dragen — de chaotische 'crisis'-fase waarin ze zijn ontstaan, veroorzaakt behalve de gewenste verandering ook allerlei nevenschade aan het DNA. Dat maakt zulke cellijnen minder voorspelbaar als onderzoeksmodel dan bewust geconstrueerde cellijnen. Ook blijft controverse bestaan over hoe representatief geïmmortaliseerde cellen zijn voor gewoon, kortlevend weefsel: een cellijn die al tientallen jaren in een plastic kweekschaaltje leeft, gedraagt zich niet exact als cellen in een levend lichaam.

Wie werken eraan?

Het fundamentele onderzoek naar telomeren, senescentie en immortalisatie speelt zich vooral af aan universiteiten en onderzoeksinstituten. Historisch gezien liggen belangrijke wortels bij Stanford University (Leonard Hayflick), het University of Texas Southwestern Medical Center (Jerry Shay en Woodring Wright, telomerase-onderzoek), en de University of California, San Francisco, waar Elizabeth Blackburn telomerase mede ontdekte. Het Massachusetts Institute of Technology, met onder meer Robert Weinberg, heeft decennialang baanbrekend werk geleverd over de stappen richting kanker, waaronder immortalisatie.

Voor het praktische beheer en de verspreiding van cellijnen — zowel spontaan als kunstmatig geïmmortaliseerd — is de Amerikaanse organisatie ATCC (American Type Culture Collection) wereldwijd de belangrijkste bewaarplaats; in Europa vervult ECACC (European Collection of Authenticated Cell Cultures) een vergelijkbare rol. Deze instanties controleren onder meer of ingezonden cellijnen daadwerkelijk zijn wat ze beweren te zijn, want verwisseling en besmetting met bijvoorbeeld HeLa-cellen is in het verleden een terugkerend probleem geweest in de celbiologie.

Breder, aanpalend onderzoek naar celveroudering en levensduur wordt tegenwoordig ook gedaan bij biotechbedrijven die zich richten op gezond ouder worden, zoals Calico Life Sciences (opgericht door Google/Alphabet) en Altos Labs. Die bedrijven werken overigens vooral aan een ander mechanisme — gedeeltelijke celherprogrammering — en niet direct aan spontane immortalisatie, maar putten wel uit dezelfde kennis over senescentie en de Hayflick-limiet.