Sirtuines: de eiwitten die de veroudering van cellen zouden kunnen vertragen
Sirtuines zijn een familie van eiwitten in onze cellen die al zo'n dertig jaar tot de verbeelding spreken van wetenschappers die onderzoek doen naar veroudering. Ze worden weleens "longevity-genen" genoemd, alsof ze een aan-uitknop voor een lang leven zijn, maar die naam is eigenlijk te simpel. Sirtuines zijn beter te vergelijken met een soort interne huishoudboekhouder van de cel: ze houden bij hoeveel energie er beschikbaar is en sturen op basis daarvan andere eiwitten en genen aan, zodat de cel zich aanpast aan schaarste of overvloed.
Stel je een fabriek voor die tijdens een periode van weinig grondstoffen automatisch overschakelt op een zuinigere productiemodus: minder afval, meer reparatie, langere levensduur van de machines. Iets vergelijkbaars lijkt er te gebeuren wanneer sirtuines actief worden, bijvoorbeeld tijdens vasten of intensief sporten. Die eigenschap heeft sirtuines populair gemaakt in onderzoek naar veroudering, en heeft geleid tot een hele industrie van voedingssupplementen die beloven dezelfde route in het lichaam te activeren. Wat daarvan waar is, en wat nog hoop of hype, is het onderwerp van dit artikel.
Wat is het precies?
Sirtuines zijn enzymen: eiwitten die een chemische reactie versnellen. Bij mensen zijn er zeven varianten bekend, met de wat weinig poëtische namen SIRT1 tot en met SIRT7. Elke variant bevindt zich in een ander deel van de cel: sommige in de celkern, waar het DNA ligt opgeslagen, andere in de mitochondriën (de energiecentrales van de cel) of in het cytoplasma, de vloeistof daaromheen.
De belangrijkste taak van sirtuines is het verwijderen van zogeheten acetylgroepen van andere eiwitten. Een acetylgroep is een klein chemisch label dat aan een eiwit vastzit en de werking ervan beïnvloedt, vergelijkbaar met een sticker op een dossier die aangeeft of een map open of dicht moet blijven. Door dat label te verwijderen (deacetylering), kunnen sirtuines bepalen of bepaalde genen worden afgelezen, of een eiwit actief wordt, of hoe een cel reageert op schade.
Cruciaal is dat sirtuines voor dit werk een hulpmolecuul nodig hebben: NAD+ (nicotinamide-adenine-dinucleotide). NAD+ is een soort brandstofdrager die energie en elektronen door de cel vervoert en onmisbaar is voor de stofwisseling. De hoeveelheid NAD+ in een cel weerspiegelt hoe het staat met de energiehuishouding: bij vasten of intensieve inspanning stijgt de NAD+-spiegel, en daarmee neemt ook de sirtuine-activiteit toe. Onderzoek laat zien dat NAD+-spiegels in weefsels geleidelijk dalen naarmate we ouder worden, wat sommige wetenschappers zien als een van de mechanismen achter veroudering.
Sirtuines werden voor het eerst goed bestudeerd in gist, een eencellig organisme dat vaak als modelsysteem dient. Daar heet het gen Sir2, wat staat voor "Silent Information Regulator 2". Het onderzoeksteam van bioloog Leonard Guarente aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT) liet in 1999 zien dat gistcellen met extra kopieën van het Sir2-gen langer leefden dan normaal. Die ontdekking zette de zoektocht naar vergelijkbare eiwitten bij mens en dier in gang.
Wat wil men ermee bereiken?
De aantrekkingskracht van sirtuines komt voort uit een ouder en goed onderbouwd fenomeen: caloriebeperking. Bij tal van organismen, van gist en wormen tot muizen, verlengt een fors verminderde calorie-inname (zonder ondervoeding) de levensduur en vermindert het leeftijdsgebonden ziekten. Niemand wil structureel honger lijden om langer te leven, dus ontstond het idee om stoffen te vinden die dezelfde gunstige cellulaire reactie oproepen zonder dat er daadwerkelijk minder gegeten hoeft te worden: zogeheten "caloriebeperking-mimetica".
Omdat sirtuines een sleutelrol lijken te spelen in hoe cellen op energieschaarste reageren, werden ze een voor de hand liggend doelwit. Het uiteindelijke doel van dit onderzoeksveld is niet zozeer een extreem lang leven, maar een langere gezonde levensduur: het uitstellen van leeftijdsgebonden aandoeningen zoals diabetes type 2, hart- en vaatziekten en bepaalde vormen van neurodegeneratie. Dit sluit aan bij een bredere stroming in de wetenschap die "geroscience" heet, waarbij onderzoekers proberen het verouderingsproces zelf aan te pakken in plaats van losse ziekten een voor een te bestrijden.
Voorbeelden uit de praktijk
Het onderzoek naar sirtuines kent een aantal opvallende mijlpalen, met wisselend succes.
Gist, 1999. Zoals hierboven beschreven toonden Matt Kaeberlein, Kevin McVey en Leonard Guarente aan dat extra Sir2-kopieën de levensduur van gistcellen verlengden. Dit was het startpunt van het moderne sirtuine-onderzoek.
Resveratrol, 2003. Onderzoekers rond David Sinclair, destijds verbonden aan Harvard Medical School, publiceerden in het tijdschrift Nature dat resveratrol, een stof die onder meer in rode wijn en druivenschillen voorkomt, het eiwit SIRT1 zou activeren en de levensduur van gist zou verlengen. Deze studie kreeg wereldwijd veel media-aandacht en gaf resveratrol de reputatie van een mogelijk "levensverlengend" wondermiddel.
Sirtris Pharmaceuticals, 2004-2013. Mede op basis van dit onderzoek richtte Sinclair het bedrijf Sirtris Pharmaceuticals op, dat medicijnen wilde ontwikkelen die sirtuines activeren. Het Britse farmaceutische bedrijf GlaxoSmithKline (GSK) nam Sirtris in 2008 over voor een bedrag dat vaak wordt genoemd rond de 720 miljoen dollar. Het belangrijkste kandidaat-medicijn, SRT501 (een speciale formulering van resveratrol), werd echter enkele jaren later stopgezet nadat bij patiënten met de bloedkanker multipel myeloom nierproblemen optraden tijdens een klinische studie. GSK sloot het Sirtris-laboratorium uiteindelijk in 2013.
NAD+-precursoren als supplement, sinds circa 2015. Omdat sirtuines afhankelijk zijn van NAD+, richtte de aandacht zich op stoffen die het lichaam kan omzetten in NAD+, zoals nicotinamide riboside (NR) en nicotinamide mononucleotide (NMN). Bedrijven als ChromaDex (met het product Niagen/Tru Niagen) en het inmiddels ter ziele gegane Elysium Health (met het supplement Basis) brachten dergelijke stoffen als voedingssupplement op de markt, vooruitlopend op sluitend bewijs bij mensen.
Klinische NMN-studies, lopend. De afgelopen jaren zijn er kleinschalige klinische onderzoeken uitgevoerd naar de veiligheid en effecten van NMN bij mensen, onder meer in de Verenigde Staten en Japan (met bijdragen van onderzoeksgroepen zoals die aan Keio University). Deze studies richten zich vooral op de vraag of NMN veilig is en NAD+-spiegels in het bloed daadwerkelijk verhoogt.
Hoe ver is de techniek?
Het onderscheid tussen dierproeven en mensonderzoek is bij sirtuines groot. Bij gist, wormen (C. elegans) en muizen zijn er studies die laten zien dat het stimuleren van sirtuine-activiteit, of het verhogen van NAD+-spiegels, de levensduur kan verlengen of leeftijdsgebonden achteruitgang kan afremmen. Deze resultaten zijn overwegend consistent binnen die modelorganismen.
Bij mensen ligt dit anders. De meeste klinische studies met NAD+-precursoren zoals NR en NMN zijn tot dusver vooral gericht op veiligheid en op de vraag of ze de NAD+-spiegel in het bloed verhogen, wat inderdaad regelmatig het geval blijkt. Overtuigend bewijs dat dit ook leidt tot een langer of gezonder leven bij mensen, ontbreekt vooralsnog. Onderzoek naar harde uitkomsten zoals ziekte of sterfte kost per definitie jaren tot decennia, wat het lastig maakt om op korte termijn duidelijkheid te krijgen.
Daar komt een wetenschappelijke controverse bovenop. Latere studies, waaronder onderzoek van Maria Pacholec en collega's in 2010 (met betrokkenheid van onderzoekers van Amgen en Pfizer), wezen erop dat de oorspronkelijke meetmethode uit 2003 mogelijk een artefact was: het fluorescent gelabelde eiwit dat destijds werd gebruikt om SIRT1-activatie te meten, reageerde anders dan een ongelabeld, natuurlijk eiwit. Dit zette vraagtekens bij de claim dat resveratrol SIRT1 rechtstreeks activeert. Het debat hierover is nooit helemaal verstomd en heeft het veld voorzichtiger gemaakt.
Tot op heden is er geen enkel medicijn dat specifiek op sirtuines aangrijpt goedgekeurd door de Amerikaanse toezichthouder FDA of het Europese EMA, noch voor veroudering, noch voor een andere aandoening. Een extra complicatie is dat "veroudering" in de meeste landen niet als officiële medische indicatie wordt erkend, waardoor het juridisch en regelgevingstechnisch lastig is om een geneesmiddel daarvoor goedgekeurd te krijgen. NAD+-precursoren zoals NR en NMN worden intussen wel vrij verkocht als voedingssupplement, wat een andere en veel lichtere regelgeving kent dan geneesmiddelen.
Wie werken eraan?
Het onderzoek naar sirtuines is van oorsprong sterk Amerikaans gedreven. Leonard Guarente, emeritus hoogleraar aan het MIT, geldt als een van de grondleggers van het veld. David Sinclair, hoogleraar aan Harvard Medical School en auteur van het populairwetenschappelijke boek "Lifespan" (2019), is wereldwijd de bekendste pleitbezorger van sirtuine- en NAD+-onderzoek als route naar een langere gezonde levensduur.
Op instituutsniveau speelt het Buck Institute for Research on Aging in Californië, een van de weinige onderzoeksinstituten die zich volledig op veroudering richt, een belangrijke rol, evenals het Amerikaanse National Institute on Aging (NIA), onderdeel van de National Institutes of Health, dat veel geroscience-onderzoek financiert. Ook in Japan wordt actief onderzoek gedaan naar NMN, onder meer aan Keio University.
Aan de commerciële kant hebben bedrijven als het voormalige Sirtris Pharmaceuticals (overgenomen door GSK) en huidige spelers als ChromaDex en Metro International Biotech geïnvesteerd in de ontwikkeling van sirtuine-gerelateerde producten, varierend van experimentele geneesmiddelen tot vrij verkrijgbare supplementen.