RNA-splicing: hoe cellen hun eigen genetische code bewerken

Bijgewerkt: 8 september 2026 · 6 min leestijd

Stel je een boek voor met daarin de volledige bouwtekening van een eiwit, maar tussen de bruikbare zinnen staan telkens lange, onzinnige tussenstukken geplakt. Voordat een cel die tekening kan gebruiken, moet een redacteur eerst al die tussenstukken wegknippen en de overgebleven zinnen netjes aan elkaar plakken tot een leesbaar, kloppend verhaal. Dat is in essentie wat RNA-splicing is: het knippen en plakken van genetisch materiaal, niet in het DNA zelf, maar in het tussenproduct dat de cel gebruikt om eiwitten te maken.

Dit proces gebeurt in bijna elke cel van je lichaam, miljarden keren per dag, en is een van de redenen waarom één mensengen vaak meerdere verschillende eiwitten kan opleveren. Fouten in dit knip-en-plakwerk liggen aan de basis van diverse ernstige ziekten, van spierziekten tot bepaalde vormen van kanker. Tegelijk biedt diezelfde kennis artsen en onderzoekers een nieuw aangrijpingspunt voor behandeling: in plaats van het DNA zelf te veranderen, grijpen sommige nieuwe medicijnen juist in op dit splicingproces.

Wat is het precies?

Als een gen wordt afgelezen, ontstaat eerst een ruwe RNA-kopie van dat stuk DNA, het zogeheten pre-mRNA (messenger-RNA, de boodschapper die de bouwtekening van de kern naar de eiwitfabriek brengt). Dat pre-mRNA bevat twee soorten stukken: exonen, de coderende delen die daadwerkelijk informatie voor het eiwit bevatten, en introns, de tussenstukken die er eerst weer uit moeten.

Het verwijderen van introns en het aan elkaar plakken van exonen gebeurt door een groot moleculair complex dat het spliceosoom heet. Dit spliceosoom bestaat uit vijf kleine RNA-eiwitcomplexen (met de wat technische namen U1, U2, U4, U5 en U6) plus tientallen extra eiwitten, die samen als een soort moleculaire schaar en lijmpistool werken.

Het spliceosoom herkent specifieke korte DNA/RNA-volgordes aan het begin en einde van elk intron, de zogeheten splice sites. Op basis daarvan knipt het complex het intron eruit en lijmt het de omliggende exonen aan elkaar. Het resultaat is een volwassen, kortere mRNA-streng die de kern van de cel verlaat en dient als bouwtekening voor het eiwit.

Bijzonder is dat cellen niet altijd elk exon gebruiken. Bij zogeheten alternatieve splicing worden bepaalde exonen soms wél en soms niet meegenomen, afhankelijk van het celtype of de omstandigheden. Zo kan één en hetzelfde gen, via verschillende combinaties van exonen, uitmonden in meerdere varianten van een eiwit. Naar schatting geldt dit voor het overgrote deel van de menselijke genen die uit meerdere exonen bestaan, wat een belangrijke verklaring is waarom het menselijk genoom met een relatief beperkt aantal genen toch een enorme diversiteit aan eiwitten kan opleveren.

Wat wil men ermee bereiken?

Onderzoek naar RNA-splicing dient om te beginnen een fundamenteel doel: begrijpen hoe cellen hun genetische informatie zo efficiënt en flexibel benutten, en hoe dat proces misgaat bij ziekte. Splicingfouten, bijvoorbeeld door een mutatie op precies de verkeerde plek in een splice site, kunnen ervoor zorgen dat een cruciaal exon wordt overgeslagen of dat een intron juist blijft zitten. Het gevolg is een kapot of ontbrekend eiwit, met soms ernstige gevolgen.

Vanuit die kennis is een tweede, meer toegepast doel ontstaan: splicing gericht bijsturen als behandeling. Het idee is aantrekkelijk omdat je hiermee, in tegenstelling tot klassieke gentherapie, niet het DNA zelf hoeft te veranderen. Je grijpt in op het RNA-niveau, wat in principe omkeerbaar en preciezer te doseren is. Voor sommige zeldzame genetische aandoeningen is dit inmiddels de basis van goedgekeurde medicijnen; voor andere, waaronder bepaalde kankers, is het nog vooral onderzoek.

Voorbeelden uit de praktijk

Nusinersen (Spinraza), ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals en op de markt gebracht door Biogen, werd eind 2016 goedgekeurd voor spinale musculaire atrofie (SMA), een ernstige erfelijke spierziekte. Het medicijn is een zogeheten antisense-oligonucleotide, een kort stukje synthetisch RNA dat aan het pre-mRNA van het reservegen SMN2 bindt en het spliceosoom dwingt een cruciaal exon juist wél mee te nemen, waardoor er meer werkzaam eiwit ontstaat.

Milasen is misschien wel het meest tot de verbeelding sprekende voorbeeld: in 2018 ontwikkelde de groep van onderzoeker Timothy Yu aan Boston Children's Hospital in enkele maanden tijd een op maat gemaakt antisense-medicijn voor één patiënt, Mila Makovec, die leed aan een zeldzame, snel dodelijke vorm van de stofwisselingsziekte van Batten. Het medicijn, vernoemd naar haar, corrigeerde een unieke splicingfout in haar eigen DNA. De casus, gepubliceerd in een gerenommeerd medisch tijdschrift, wordt gezien als een vroeg voorbeeld van volledig geïndividualiseerde RNA-therapie, al bleef de ziekte uiteindelijk niet te stoppen.

Eteplirsen (Exondys 51) van Sarepta Therapeutics kreeg in 2016 goedkeuring voor de behandeling van de spierziekte van Duchenne bij patiënten met een specifieke mutatie. Het middel werkt via exon-skipping: het zorgt ervoor dat het spliceosoom een defect exon (exon 51) overslaat, zodat een verkorte maar deels functionele versie van het eiwit dystrofine ontstaat.

Risdiplam (Evrysdi), ontwikkeld door Roche samen met PTC Therapeutics, werd in 2020 goedgekeurd als eerste orale, dus als drankje in te nemen, splicingmodulator voor SMA. In tegenstelling tot Spinraza, dat via een ruggenprik moet worden toegediend, is dit een klein molecuul dat via de bloedbaan het hele lichaam bereikt.

Splicingonderzoek bij kanker: mutaties in het gen SF3B1, dat onderdeel is van het spliceosoom zelf, komen relatief vaak voor bij bepaalde bloedkankers zoals het myelodysplastisch syndroom en chronische lymfatische leukemie. Farmaceutische bedrijven hebben hierop experimentele middelen ontwikkeld die proberen de verstoorde splicing in deze kankercellen te corrigeren of juist verder te ontregelen, in de hoop de kankercellen daarmee gerichter uit te schakelen. Dit onderzoek bevindt zich vooralsnog in een vroeg klinisch stadium.

Hoe ver is de techniek?

Voor een handvol zeldzame genetische ziekten is splicing-gerichte therapie geen toekomstmuziek meer, maar dagelijkse klinische praktijk. Spinraza, Exondys 51 en Evrysdi zijn goedgekeurde, op de markt beschikbare medicijnen die al jaren aan patiënten worden voorgeschreven.

Toch zijn er stevige haken en ogen. Deze medicijnen zijn extreem duur, de behandeling van SMA met Spinraza kan omgerekend jaarlijks in de tonnen euro's lopen, wat vragen oproept over toegankelijkheid en zorgkosten. De volledig geïndividualiseerde aanpak zoals bij Milasen is bovendien nauwelijks op te schalen: elk medicijn moet opnieuw vanaf nul worden ontworpen, getest op veiligheid en goedgekeurd, wat ethische en regelgevende vragen oproept over hoeveel bewijs nodig is voor een middel dat maar één patiënt ooit zal gebruiken.

Een ander obstakel is de aflevering van het medicijn op de juiste plek in het lichaam. Veel antisense-oligonucleotiden bereiken moeilijk bepaalde weefsels, zoals delen van de hersenen, en moeten soms rechtstreeks in het ruggenmergvocht worden ingespoten. Voor bredere toepassing, bijvoorbeeld bij veelvoorkomende kankers of neurodegeneratieve ziekten zoals ALS of de ziekte van Alzheimer, loopt het onderzoek nog vooral in preklinische en vroege klinische fasen, met wisselend succes.

Wie werken eraan?

Op het gebied van antisense-oligonucleotiden is Ionis Pharmaceuticals (Verenigde Staten) een van de pioniers en licentiehouder van de technologie achter Spinraza, in samenwerking met Biogen, dat het medicijn commercieel op de markt bracht. Sarepta Therapeutics is gespecialiseerd in exon-skipping-therapieën voor spierziekten zoals Duchenne. Roche en het kleinere PTC Therapeutics ontwikkelden samen met de Amerikaanse SMA Foundation het orale middel risdiplam.

Op academisch vlak speelt Boston Children's Hospital in de Verenigde Staten, met onderzoeker Timothy Yu, een voortrekkersrol in individueel afgestemde RNA-therapieën. Het fundamentele werk aan het spliceosoom zelf gaat terug op onderzoek van onder anderen Phillip Sharp (Massachusetts Institute of Technology) en Richard Roberts, die in 1993 de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde kregen voor de ontdekking dat genen in stukken (exonen) zijn opgeknipt door tussenliggende, niet-coderende stukken.

Verder onderzoek naar de rol van splicing bij kanker gebeurt onder meer bij gespecialiseerde biotechbedrijven en academische kankercentra in de Verenigde Staten en Europa, vaak in samenwerking met farmaceutische bedrijven die naar nieuwe aangrijpingspunten voor kankermedicijnen zoeken.