Reactieve zuurstofsoorten: het roest en de vonk in onze cellen
Elke cel in je lichaam verbrandt voortdurend brandstof. Suikers en vetten worden, met behulp van zuurstof, omgezet in energie in de mitochondriën, de kleine energiecentrales binnen elke cel. Net als bij elke verbranding ontstaan daarbij bijproducten. Vergelijk het met een auto: de motor levert de gewenste beweging, maar er ontsnapt ook altijd een beetje ongebruikte brandstof en rook via de uitlaat. In cellen zijn die 'uitlaatgassen' moleculen die zuurstof bevatten maar chemisch onstabiel zijn. Wetenschappers noemen ze reactieve zuurstofsoorten, vaak afgekort als ROS, naar het Engelse reactive oxygen species.
Die onstabiliteit maakt ROS reactief: ze grijpen agressief andere moleculen in de cel aan, zoals DNA, eiwitten en celmembranen, en beschadigen die daarbij. Dat klinkt puur negatief, maar het is genuanceerder. In kleine, gecontroleerde hoeveelheden gebruikt het lichaam ROS juist doelbewust, bijvoorbeeld om indringers zoals bacteriën te vernietigen of om cellen te laten communiceren. Pas wanneer de productie van ROS de opruimcapaciteit van de cel overstijgt, ontstaat er schade. Dat proces heet oxidatieve stress, en het speelt een rol bij veroudering en bij ziekten als kanker, hart- en vaatziekten en hersenaandoeningen. Reactieve zuurstofsoorten zijn dus niet simpelweg 'slecht': ze zijn zowel vonk als roest, nuttig gereedschap en sluipende schade tegelijk.
Wat is het precies?
Een gewoon zuurstofmolecuul (O2) is relatief stabiel, omdat de elektronen erin netjes in paren zitten. Reactieve zuurstofsoorten zijn varianten van zuurstof waarbij dat evenwicht verstoord is, meestal doordat er een los, ongepaard elektron is bijgekomen. Zo'n molecuul heet een vrije radicaal: het is chemisch gezien 'op zoek' naar een elektron om zichzelf weer stabiel te maken, en steelt dat vaak van een naburig molecuul. Dat slachtoffer-molecuul wordt daardoor zelf instabiel, wat een kettingreactie van schade kan veroorzaken.
Er bestaan verschillende typen ROS. Superoxide (O2−) ontstaat als eerste tussenproduct wanneer zuurstof een extra elektron krijgt. Waterstofperoxide (H2O2), hetzelfde spul als in de bekende bruine flesjes ontsmettingsmiddel, is minder reactief maar kan makkelijk door celmembranen dringen. Het hydroxylradicaal (OH•) is de meest agressieve variant en beschadigt vrijwel alles wat het tegenkomt. Daarnaast bestaat singlet zuurstof, een aangeslagen vorm van zuurstof die vooral ontstaat onder invloed van licht.
De belangrijkste bron van ROS is de ademhalingsketen in de mitochondriën, het proces waarmee cellen energie (ATP) produceren. Een klein percentage van de zuurstof die daarbij verbruikt wordt, lekt weg als reactieve tussenproducten in plaats van netjes te worden omgezet in water. Daarnaast maken afweercellen van het immuunsysteem doelbewust ROS aan, met een enzym genaamd NADPH-oxidase, om bacteriën te doden. Ook uv-licht, ioniserende straling, luchtvervuiling en roken verhogen de ROS-productie in het lichaam.
Tegenover deze productie staat een uitgebreid verdedigingssysteem. Enzymen zoals superoxidedismutase, catalase en glutathionperoxidase breken ROS af tot onschadelijke stoffen zoals water. Kleinere moleculen zoals vitamine C, vitamine E en glutathion vangen radicalen weg voordat ze schade kunnen aanrichten. Deze stoffen worden antioxidanten genoemd. Zolang productie en opruiming in balans zijn, spreekt men van redoxbalans; raakt die balans zoek, dan ontstaat oxidatieve stress.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoek naar reactieve zuurstofsoorten heeft meerdere doelen. Ten eerste wil men beter begrijpen welke rol ROS spelen bij veroudering. Al in 1956 opperde de Amerikaanse chemicus Denham Harman de 'vrije-radicalentheorie van veroudering': het idee dat opeenstapeling van oxidatieve schade een centrale oorzaak van ouder worden is. Die theorie wordt tegenwoordig genuanceerder bekeken, maar oxidatieve schade geldt nog altijd als een van de erkende kenmerken van biologische veroudering.
Ten tweede hoopt men therapieën te ontwikkelen die mitochondriale ROS gericht aanpakken bij ziekten waarin oxidatieve schade een rol speelt, zoals hart- en vaatziekten, diabetescomplicaties en neurodegeneratieve aandoeningen als Parkinson en Alzheimer. Omdat gewone antioxidanten zoals vitamine C moeilijk de mitochondriën bereiken, richt veel onderzoek zich op moleculen die specifiek daarheen worden gestuurd.
Ten derde wil men ROS juist therapeutisch inzetten in plaats van bestrijden. Bij fotodynamische therapie bijvoorbeeld gebruikt men licht om doelbewust een golf reactieve zuurstof op te wekken die kankercellen vernietigt. Ten vierde is er behoefte aan betere meetmethoden: ROS zijn zeer kortlevend en moeilijk te detecteren, wat onderzoek naar ziekteprocessen, veroudering en zelfs sportprestaties bemoeilijkt. Tot slot speelt oxidatieve stress een rol in de ruimtevaart: kosmische straling verhoogt de ROS-productie in het lichaam van astronauten, wat relevant is voor toekomstige langeafstandsmissies.
Voorbeelden uit de praktijk
MitoQ is een stof die is ontwikkeld door de onderzoekers Michael Murphy en Robin Smith van de MRC Mitochondrial Biology Unit aan de Universiteit van Cambridge. Het is een aan mitochondriën gerichte antioxidant, sinds ongeveer 2007 als voedingssupplement op de markt gebracht vanuit Nieuw-Zeeland. Klinische studies naar concrete ziektewinst zijn wisselend: een studie uit 2010 bij Parkinsonpatiënten (Snow e.a., gepubliceerd in Movement Disorders) vond geen significant effect op de ziekteprogressie, ook al was de stof veilig te gebruiken.
De grote SELECT-trial (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial), met resultaten gepubliceerd in JAMA rond 2008-2011, onderzocht of de antioxidanten vitamine E en selenium prostaatkanker konden voorkomen bij tienduizenden mannen. De uitkomst was ontnuchterend: vitamine E voorkwam geen kanker en ging zelfs samen met een licht verhoogd risico. Deze studie geldt in het vakgebied als een belangrijke les dat 'meer antioxidanten' niet automatisch gezonder is.
In 2007 ontdekte de onderzoeksgroep van Xiyun Yan, verbonden aan het Institute of Biophysics van de Chinese Academie van Wetenschappen, dat magnetische ijzeroxide-nanodeeltjes (Fe3O4) van nature enzymachtige, ROS-afbrekende activiteit vertonen. Deze vondst legde de basis voor het veld van nanozymes: kunstmatige nanodeeltjes die het gedrag van natuurlijke antioxidant-enzymen nabootsen en nu onderzocht worden voor wondgenezing en diagnostiek.
Bij fotodynamische therapie wordt een lichtgevoelig medicijn, zoals het al goedgekeurde Photofrin (porfimerum natrium), toegediend en vervolgens met laserlicht geactiveerd. Dat wekt singlet zuurstof op die tumorweefsel vernietigt; de behandeling wordt onder meer toegepast bij slokdarm- en longkanker.
De NASA Twins Study, met hoofdresultaten gepubliceerd in het tijdschrift Science in 2019, vergeleek astronaut Scott Kelly, die bijna een jaar in het International Space Station verbleef, met zijn tweelingbroer Mark op aarde. De studie vond onder andere veranderingen in merkers van oxidatieve stress en DNA-schade bij Scott, wat wordt toegeschreven aan blootstelling aan kosmische straling, en levert input voor stralingsbescherming bij toekomstige Marsmissies.
Hoe ver is de techniek?
Het fundamentele begrip van hoe ROS ontstaan en werken is behoorlijk gevestigde wetenschap. Het omzetten van die kennis in werkzame therapieën blijkt echter lastiger dan lang gedacht. De hooggespannen verwachtingen van antioxidant-supplementen uit de jaren negentig en tweeduizend zijn grotendeels niet uitgekomen: grote trials met vitamine C, E en bètacaroteen lieten geen consistente bescherming tegen kanker of hart- en vaatziekten zien, en in sommige gevallen zelfs een licht nadelig effect. De verklaring is dat het lichaam een zekere hoeveelheid ROS nodig heeft voor normale celsignalering; die klakkeloos wegvangen met supplementen kan nuttige processen verstoren.
Gerichter werkende, aan mitochondriën gebonden antioxidanten zoals MitoQ en het verwante SkQ1 zijn veelbelovender in dierstudies, maar de klinische bewijslast bij mensen is nog beperkt en wisselend per aandoening. Nanozymes staan grotendeels nog in het laboratoriumstadium, met eerste toepassingen in wondverzorging en diagnostische testen die de klinische fase naderen. Fotodynamische therapie is wel al een gevestigde behandeling, maar beperkt tot tumoren die goed bereikbaar zijn met licht, zoals in de huid, slokdarm of longen.
Een belangrijke doorbraak van het afgelopen decennium zit niet in therapie maar in meettechniek: nieuwe fluorescerende en genetisch gecodeerde sensoren maken het mogelijk om ROS-activiteit in levende cellen in real time te volgen. Dat verbetert het onderzoek aanzienlijk, al blijven ROS door hun extreem korte levensduur, vaak minder dan een seconde, notoir moeilijk precies te meten. Kortom: de wetenschap begrijpt het probleem steeds beter, maar eenvoudige oplossingen als 'slik meer antioxidanten' zijn ontkracht, en gerichte therapieën staan nog grotendeels in de onderzoeksfase.
Wie werken eraan?
De MRC Mitochondrial Biology Unit van de Universiteit van Cambridge (Verenigd Koninkrijk) geldt als een van de toonaangevende centra voor fundamenteel onderzoek naar mitochondriën en ROS. In de Verenigde Staten doet het Buck Institute for Research on Aging in Californië veel onderzoek naar de rol van oxidatieve schade bij veroudering, net als het National Institute on Aging, onderdeel van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH).
Op het gebied van nanozymes loopt China voorop, met het Institute of Biophysics van de Chinese Academie van Wetenschappen als bakermat van het veld. NASA voert, samen met academische partners, onderzoek naar oxidatieve stress door kosmische straling in het kader van toekomstige ruimtemissies. Op farmaceutisch vlak ontwikkelt onder meer het Nieuw-Zeeland/Australische bedrijf achter MitoQ mitochondriaal gerichte antioxidanten, terwijl diverse universitaire onderzoeksgroepen wereldwijd, onder andere aan het Karolinska Institutet in Zweden, zich toeleggen op redoxbiologie in bredere zin.