Pluripotente stamcel
Stel je een stuk klei voor dat nog helemaal geen vorm heeft, maar waarmee je in principe bijna elk voorwerp kunt maken: een kopje, een beeldje, een doosje. Een pluripotente stamcel is zoiets, maar dan biologisch. Het is een cel die zich nog niet heeft vastgelegd op één taak en zich daardoor kan ontwikkelen tot bijna elk celtype in het lichaam: een hartspiercel, een zenuwcel, een huidcel of een levercel. De term komt uit het Latijn: pluri betekent "veel" en potens betekent "in staat tot". Een pluripotente cel is dus letterlijk "tot veel in staat".
Gewone lichaamscellen hebben die vrijheid niet meer. Een huidcel deelt zich en blijft een huidcel; ze kan zichzelf niet omvormen tot een zenuwcel. Pluripotente stamcellen bevinden zich in een vroeger stadium, vóór die keuze is gemaakt. In een menselijk embryo, een paar dagen na de bevruchting, bestaat zo'n groepje nog onbestemde cellen binnen een bolletje cellen dat de blastocyst heet. Onderzoekers hebben ontdekt hoe ze vergelijkbare cellen ook buiten een embryo kunnen maken, uit gewoon volwassen lichaamsweefsel zoals huid of bloed. Die ontdekking ligt aan de basis van een groot deel van het huidige stamcelonderzoek, waarbij cellen worden "teruggezet" naar dit flexibele startpunt om ze daarna gericht te laten uitgroeien tot het weefsel dat een patiënt nodig heeft.
Wat is het precies?
Er bestaan grofweg twee manieren om aan pluripotente stamcellen te komen. De eerste is het isoleren van cellen uit de innerste celmassa van een vroeg embryo (een blastocyst van vijf tot zeven dagen oud), dat meestal overblijft na ivf-behandelingen. Deze embryonale stamcellen (ESC's) zijn van nature pluripotent, maar het gebruik ervan roept ethische vragen op omdat het embryo bij het proces verloren gaat.
De tweede, nieuwere methode omzeilt dat probleem. In 2006 toonde de Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka aan dat je gewone volwassen cellen van een muis kunt "herprogrammeren" tot pluripotente cellen door er vier specifieke genen in te brengen: Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc, inmiddels bekend als de "Yamanaka-factoren". Een jaar later, in 2007, lukte dit ook met menselijke huidcellen. Het resultaat heet een induced pluripotent stem cell (iPSC), ofwel geïnduceerde pluripotente stamcel. Deze vier genen "resetten" de cel software-gewijs: ze schakelen het genetische programma van een volwassen, gespecialiseerde cel uit en activeren het programma dat bij een vroeg embryo past. Voor deze ontdekking kreeg Yamanaka in 2012, samen met John Gurdon, de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.
Eenmaal pluripotent, kunnen deze cellen in het lab worden aangestuurd om een specifiek celtype te worden. Dat gebeurt door ze bloot te stellen aan combinaties van groeifactoren en signaalstoffen, in een proces dat de natuurlijke embryonale ontwikkeling nabootst stap voor stap. Zo zijn inmiddels hartspiercellen, insulineproducerende eilandjescellen, netvliescellen, dopamineproducerende zenuwcellen en tientallen andere celtypen gekweekt. Belangrijk is het onderscheid met twee andere termen: een totipotente cel (zoals een bevruchte eicel) kan zich ontwikkelen tot een compleet organisme inclusief placenta, terwijl een pluripotente cel dat laatste niet kan. Een multipotente stamcel, zoals een bloedstamcel in het beenmerg, kan zich maar tot een beperkt aantal verwante celtypen ontwikkelen.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste belofte is regeneratieve geneeskunde: beschadigd of afgestorven weefsel vervangen door nieuw, functioneel weefsel dat in het lab is gekweekt. Denk aan het vervangen van afgestorven hartspierweefsel na een hartinfarct, het herstellen van beschadigde netvliescellen bij blindheid, of het aanvullen van insulineproducerende cellen bij diabetes type 1.
Een tweede doel is ziektemodellen in een schaaltje. Door huidcellen van een patiënt met bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson of Alzheimer om te zetten in iPSC's en die vervolgens te laten uitgroeien tot zenuwcellen, kunnen onderzoekers de ziekte in het lab bestuderen zonder in het brein van de patiënt te moeten kijken. Dat opent ook de deur naar het testen van nieuwe medicijnen op menselijke cellen, in plaats van alleen op proefdieren, wat sneller en vaak betrouwbaarder is.
Een derde motivatie is het omzeilen van twee grote problemen van klassieke orgaantransplantatie en embryonale stamcellen: ethische bezwaren (geen embryo nodig bij iPSC's) en afstoting door het immuunsysteem. Omdat iPSC's uit het eigen lichaamsweefsel van een patiënt gemaakt kunnen worden, is het in theorie mogelijk weefsel te kweken dat genetisch identiek is aan de ontvanger, waardoor afstotingsreacties en levenslange medicijnen tegen afstoting niet nodig zouden zijn.
Voorbeelden uit de praktijk
De doorbraak van Shinya Yamanaka in 2006 (muizen) en 2007 (mensen) blijft het fundament van het veld en bracht in 2012 de Nobelprijs met zich mee.
In 2014 voerde oogarts Masayo Takahashi bij het Japanse onderzoeksinstituut RIKEN de eerste transplantatie uit van netvliesweefsel dat gekweekt was uit iPSC's, bij een patiënt met leeftijdsgebonden maculadegeneratie (slijtage van het netvlies). Het was wereldwijd de eerste klinische toepassing van iPSC-afgeleid weefsel in een mens.
Vanaf 2018 startte een onderzoeksteam onder leiding van Jun Takahashi aan de Kyoto University een proef waarbij dopamineproducerende zenuwcellen, gekweekt uit iPSC's, werden ingebracht in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson, met als doel het tekort aan dopamine te verhelpen dat bij deze ziekte ontstaat.
Onderzoekers van Osaka University brachten vanaf 2020 "lapjes" hartspierweefsel, gekweekt uit iPSC's, aan op het hart van patiënten met hartfalen, in de hoop dat deze cellen het beschadigde hartweefsel helpen herstellen.
Het Amerikaanse biotechbedrijf Vertex Pharmaceuticals begon in 2021 klinische proeven (met het middel VX-880) waarbij uit stamcellen gekweekte insulineproducerende eilandjescellen werden ingebracht bij mensen met diabetes type 1, met als doel hen onafhankelijk te maken van insuline-injecties.
Hoe ver is de techniek?
Pluripotente stamceltherapie bevindt zich grotendeels nog in de fase van vroege klinische proeven (fase 1 en 2), gericht op veiligheid en een eerste indruk van werkzaamheid bij kleine groepen patiënten. Op een handvol plekken, zoals bij de netvliesbehandeling in Japan en het diabetesonderzoek van Vertex, zijn al bemoedigende resultaten gemeld, maar grootschalige, goedgekeurde behandelingen die breed beschikbaar zijn, bestaan nog niet.
De technologie kent een paar hardnekkige obstakels. Het grootste veiligheidsrisico is dat niet-volledig gedifferentieerde pluripotente cellen zich ongecontroleerd kunnen blijven delen en een teratoom kunnen vormen, een soort tumor met een mengsel van weefseltypen. Elke batch cellen moet daarom zorgvuldig worden gecontroleerd voordat die bij een patiënt wordt ingebracht. Verder is het kweken van cellen op klinische schaal, onder strenge kwaliteitseisen, tijdrovend en duur, wat behandelingen vooralsnog kostbaar maakt. Ook blijft immuunafstoting een punt van aandacht: zelfs bij cellen van de patiënt zelf kan de lange kweektijd in het lab tot kleine veranderingen leiden die het immuunsysteem alsnog triggeren, en bij "kant-en-klare" celbanken van donor-iPSC's is afstoting sowieso een risico. Het veld boekt gestaag vooruitgang, maar van een doorbraak naar massale toepassing is nog geen sprake; de meeste experts verwachten dat brede klinische toepassing nog jaren, mogelijk een decennium of langer, op zich laat wachten voor de meeste aandoeningen.
Wie werken eraan?
Japan loopt internationaal voorop, mede dankzij Yamanaka's werk. Het Center for iPS Cell Research and Application (CiRA) aan de Kyoto University en het RIKEN-instituut zijn er twee kerninstellingen, en de Japanse overheid financiert al jaren gericht onderzoek naar iPSC-toepassingen en het opzetten van celbanken met HLA-gematchte (immunologisch compatibele) donorlijnen.
In de Verenigde Staten investeren zowel academische centra als bedrijven in de technologie. Vertex Pharmaceuticals werkt aan stamcelgebaseerde behandelingen voor diabetes, terwijl bedrijven als BlueRock Therapeutics (onderdeel van Bayer), Fate Therapeutics en Sana Biotechnology zich richten op celtherapieën op basis van pluripotente stamcellen voor onder meer de ziekte van Parkinson, hartaandoeningen en kanker. Universiteiten als Harvard en de University of Wisconsin-Madison, waar baanbrekend embryonale-stamcelonderzoek plaatsvond, blijven eveneens actief.
In Europa doen onder meer het Verenigd Koninkrijk (met onderzoekscentra in Cambridge en Londen, gesteund door onder andere de Wellcome Trust) en Duitsland (met instituten als het Max Planck Institute) mee, vaak met Europese samenwerkingsverbanden en financiering via de Europese Unie. Ook China breidt zijn onderzoeksinspanningen op dit terrein snel uit. Internationale afstemming over normen en ethiek verloopt mede via de International Society for Stem Cell Research (ISSCR), die richtlijnen opstelt waaraan onderzoekers wereldwijd zich proberen te houden.