PD-L2: de stille partner in het afweersysteem van kanker
Stel je het immuunsysteem voor als een auto met zowel een gaspedaal als een rem. Het gaspedaal zorgt dat afweercellen aanvallen wat ze als vreemd of gevaarlijk herkennen, zoals virussen of tumorcellen. De rem voorkomt dat die aanval doorslaat en gezond lichaamsweefsel beschadigt. PD-L2 is een van de moleculen die als rempedaal functioneert. Het zit op het oppervlak van bepaalde cellen en kan, wanneer het de juiste tegenspeler op een afweercel raakt, die afweercel letterlijk laten stoppen met vechten.
Het probleem is dat sommige tumoren dit rempedaal misbruiken. Door zelf PD-L2 (of het nauw verwante PD-L1) op hun celoppervlak te zetten, kunnen kankercellen de afweercellen die hen zouden moeten aanvallen, uitschakelen voordat er schade wordt aangericht. Het is een beetje alsof een inbreker zelf de sleutel van het alarmsysteem in handen krijgt en het gewoon uitzet. PD-L2 is minder bekend dan zijn broertje PD-L1, dat de hoofdrol speelt in bekende immuuntherapieƫn, maar het speelt een eigen en soms onderschatte rol bij hoe goed die therapieƫn werken.
Wat is het precies?
PD-L2 staat voor Programmed Death-Ligand 2, ook wel bekend onder de namen CD273 of B7-DC. Het is een eiwit dat door het gen PDCD1LG2 wordt gemaakt, gelegen op chromosoom 9. Het eiwit bindt aan een receptor genaamd PD-1 (Programmed Death-1), die op het oppervlak van T-cellen zit, de afweercellen die gericht virussen, bacteriƫn of tumorcellen aanvallen.
Wanneer PD-L2 aan PD-1 bindt, stuurt dat een signaal de T-cel in dat zegt: rustig aan, niet aanvallen. Dit mechanisme heet een immuuncheckpoint, een ingebouwde veiligheidsklep die voorkomt dat het afweersysteem chronisch overactief blijft en gezond weefsel vernietigt. Zonder dit soort checkpoints zou het lichaam voortdurend auto-immuunreacties ontwikkelen.
PD-L2 werkt op dezelfde receptor (PD-1) als het beter bekende PD-L1, maar er zijn belangrijke verschillen. PD-L2 bindt volgens laboratoriumonderzoek met een hogere affiniteit aan PD-1 dan PD-L1 doet, wat betekent dat het molecuul-voor-molecuul een sterker remsignaal kan geven. Daarnaast komt PD-L2 normaal gesproken op veel minder celtypen voor: vooral op dendritische cellen en macrofagen (beide type cellen die lichaamsvreemd materiaal aan het afweersysteem tonen), en in mindere mate op bepaalde B-cellen en mestcellen. PD-L1 daarentegen kan op bijna elk celtype in het lichaam tot uiting komen, vooral onder invloed van ontsteking.
Een tweede bijzonderheid is dat PD-L2 niet uitsluitend aan PD-1 bindt. Het kan ook koppelen aan een ander eiwit, RGMb (repulsive guidance molecule b), dat vooral in de longen een rol speelt bij het tot rust brengen van afweerreacties op onschuldige stoffen zoals stuifmeel. Deze tweede route is minder goed onderzocht dan de PD-1-route, maar laat zien dat PD-L2 breder inzetbaar is dan alleen als tumorverdediging.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers bestuderen PD-L2 met een paar concrete doelen. Ten eerste willen ze beter begrijpen waarom immuuntherapieƫn die op de PD-1/PD-L1-as inwerken, bij sommige patiƫnten fantastisch werken en bij anderen vrijwel niets doen. Omdat geneesmiddelen die PD-1 blokkeren (in plaats van alleen PD-L1) tegelijk ook de PD-L2-route uitschakelen, kan de hoeveelheid PD-L2 op een tumor meespelen in hoe goed een patiƫnt reageert, los van hoeveel PD-L1 er aanwezig is.
Ten tweede hopen onderzoekers PD-L2 te gebruiken als aanvullende biomarker, een meetbaar kenmerk dat helpt voorspellen welke patiƫnt baat heeft bij welke behandeling. De huidige standaardtest kijkt vrijwel altijd alleen naar PD-L1-expressie met immuunhistochemie (een kleuringstechniek op weefselplakjes). Als PD-L2 onafhankelijke informatie toevoegt, zou dat artsen kunnen helpen betere keuzes te maken over wie wel en wie niet met checkpointremmers behandeld moet worden.
Ten derde is er fundamenteel-wetenschappelijke interesse: door te snappen hoe PD-L2 inwerkt op zowel PD-1 als RGMb, hopen onderzoekers nieuwe aangrijpingspunten te vinden voor zowel kankerbehandeling als het dempen van ongewenste afweerreacties, zoals bij astma of auto-immuunziekten. Het uiteindelijke doel is preciezere, persoonlijkere immuuntherapie: minder gokwerk, minder onnodige bijwerkingen bij mensen die toch niet zouden reageren, en effectievere behandeling bij mensen die wel baat hebben.
Voorbeelden uit de praktijk
Het bekendste voorbeeld is indirect: het medicijn pembrolizumab (merknaam Keytruda), ontwikkeld door Merck en sinds 2014 goedgekeurd voor onder meer melanoom en later longkanker, Hodgkin-lymfoom en tientallen andere indicaties. Omdat pembrolizumab de PD-1-receptor zelf blokkeert, schakelt het automatisch zowel PD-L1 als PD-L2 uit. Hetzelfde geldt voor nivolumab (Opdivo) van Bristol Myers Squibb.
Een opvallend geval is klassiek Hodgkin-lymfoom. Onderzoek, onder meer gepubliceerd door de groep van Margaret Shipp aan het Dana-Farber Cancer Institute in de jaren 2010-2016, toonde aan dat tumorcellen bij deze ziekte vaak een extra kopie hebben van het chromosoomgebied 9p24.1, waar zowel het PD-L1- als het PD-L2-gen op liggen. Dit verklaart deels waarom Hodgkin-lymfoom patiƫnten opvallend goed reageren op PD-1-remmers, en PD-L2 wordt hierbij gezien als medeverantwoordelijke factor naast PD-L1.
In onderzoek naar niet-kleincellige longkanker (NSCLC), gepubliceerd rond 2017-2019 in verschillende oncologische tijdschriften, is gekeken of PD-L2-expressie op tumorweefsel losstaand van PD-L1 iets zegt over de respons op checkpointremmers. De resultaten wijzen op een aanvullende, maar niet vervangende, voorspellende waarde.
Op het gebied van luchtwegaandoeningen heeft laboratoriumonderzoek, onder andere vanuit de groep van Gordon Freeman en collega's die eerder PD-L2 identificeerden (rond 2001), de RGMb-PD-L2-as in muismodellen van astma en luchtwegtolerantie onderzocht. Dit werk ligt dichter bij fundamenteel onderzoek dan bij klinische toepassing.
Daarnaast loopt er verkennend onderzoek naar PD-L2-expressie bij slokdarm- en maagkanker, waarbij gekeken wordt of de aanwezigheid van het eiwit op tumorcellen samenhangt met prognose en behandelrespons.
Hoe ver is de techniek?
Het is belangrijk om een misverstand weg te nemen: er bestaat geen goedgekeurd geneesmiddel dat specifiek PD-L2 blokkeert zoals er wel specifieke PD-L1-remmers bestaan (zoals atezolizumab). Alle klinisch gebruikte checkpointremmers die PD-L2 raken, doen dat indirect via blokkade van de gedeelde receptor PD-1. PD-L2 als zelfstandig medicijndoelwit is dus nog grotendeels onontgonnen terrein.
Ook als biomarker is PD-L2 nog geen gangbare klinische test. De gestandaardiseerde testen die ziekenhuizen gebruiken om te bepalen of een patiƫnt in aanmerking komt voor immuuntherapie, zoals de 22C3- of SP142-kleuring, meten PD-L1, niet PD-L2. Er is geen door toezichthouders zoals de Amerikaanse FDA of het Europees Geneesmiddelenbureau goedgekeurde PD-L2-test voor klinisch gebruik. Onderzoek naar PD-L2 als aanvullende biomarker bevindt zich vooral in de fase van retrospectieve studies op weefselbanken, niet in grootschalige prospectieve klinische trials.
Een reƫel obstakel is dat het meten van PD-L2 technisch lastiger is dan PD-L1: er is minder consensus over welke antilichamen en afkapwaarden gebruikt moeten worden, en de expressie is vaak lager en heterogener verspreid in tumorweefsel. Daarnaast is het nog niet volledig opgehelderd of PD-L2 causaal bijdraagt aan therapieresistentie of -respons, of dat het vooral meeloopt met andere, onderliggende biologische kenmerken van een tumor. Kortom: de wetenschappelijke belangstelling is er, maar de klinische vertaalslag staat nog in een vroeg, exploratief stadium.
Wie werken eraan?
Het fundamentele ontdekkingswerk rond PD-L2 kwam begin jaren 2000 vooral van onderzoeksgroepen verbonden aan het Dana-Farber Cancer Institute en Harvard Medical School in de Verenigde Staten, met Gordon Freeman als een van de bekendste namen op dit terrein. Dezelfde instituten blijven actief in vervolgonderzoek naar de PD-1/PD-L1/PD-L2/RGMb-biologie.
Op de farmaceutische kant zijn het vooral de grote ontwikkelaars van PD-1-remmers die, zij het indirect, met PD-L2 te maken hebben: Merck (pembrolizumab) en Bristol Myers Squibb (nivolumab), beide gevestigd in de Verenigde Staten. Academische oncologiecentra wereldwijd, waaronder in Nederland het Antoni van Leeuwenhoek/Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam en Erasmus MC in Rotterdam, doen breder onderzoek naar immuuncheckpoints en biomarkers bij immuuntherapie, al is PD-L2 specifiek een relatief smal onderzoeksniche binnen dat veld.
Verder wordt er in de Verenigde Staten, Japan en Europa onderzoek gedaan naar de rol van PD-L2 buiten kanker, met name in de longimmunologie, vaak gefinancierd door nationale onderzoeksfondsen zoals de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH).