Partiële celherprogrammering
Stel je een oud fotoalbum voor waarvan de foto's zijn vervaagd. De informatie is er nog wel, maar moeilijker te lezen. Partiële celherprogrammering is een manier om die vervaagde foto's weer scherper te maken, zonder het album zelf te vervangen door een nieuw, leeg exemplaar. In biologische termen: het is een techniek waarbij verouderde cellen deels worden 'teruggezet' naar een jongere staat, zonder dat ze hun identiteit als huidcel, hartcel of zenuwcel verliezen.
De term duikt steeds vaker op in nieuws over veroudering en regeneratieve geneeskunde, omdat een klein aantal opzienbarende dierstudies liet zien dat je oude weefsels functioneler kunt maken door tijdelijk een paar genen te activeren. Een blinde muis die na behandeling weer contouren kan zien, of een muis met een versnelde verouderingsziekte die langer en gezonder leeft: dat zijn de soort resultaten die deze onderzoekstak de afgelopen jaren op de kaart hebben gezet, en die ook de aandacht van grote investeerders hebben getrokken.
Wat is het precies?
De basis van deze techniek ligt bij vier eiwitten die bekendstaan als de Yamanaka-factoren: Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc (samen afgekort als OSKM). De Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka ontdekte in 2006 dat je met deze vier factoren een volwassen, gespecialiseerde cel — bijvoorbeeld een huidcel — volledig kunt terugbrengen naar een zogeheten geïnduceerde pluripotente stamcel (iPSC). Zo'n stamcel is in principe in staat om weer elk celtype van het lichaam te worden. Deze ontdekking leverde Yamanaka in 2012 de Nobelprijs op.
Om te begrijpen wat er dan verandert, helpt het begrip epigenetica. Elke cel in je lichaam bevat dezelfde DNA-code, maar niet elke cel gebruikt dezelfde genen. Welke genen aan of uit staan, wordt bepaald door chemische 'markeringen' op en rond het DNA, zoals methylgroepen die als plakkertjes op bepaalde plekken zitten. Dit epigenetische patroon bepaalt of een cel zich gedraagt als huidcel of als hersencel, en het verandert ook geleidelijk met de leeftijd. Wetenschappers gebruiken die verschuiving zelfs als een soort biologische klok, de zogeheten Horvath-klok, om de 'epigenetische leeftijd' van weefsel te schatten.
Volledige activering van de Yamanaka-factoren wist die epigenetische markeringen bijna helemaal, waardoor de cel haar identiteit verliest en terugvalt tot een soort blanco stamcel. Dat is krachtig, maar ook gevaarlijk: in proefdieren leidt langdurige, volledige herprogrammering tot ongecontroleerde celdeling en tumoren (teratomen), omdat de cellen simpelweg 'vergeten' wat voor cel ze moeten zijn. Bij partiële herprogrammering activeren onderzoekers dezelfde factoren juist maar kort of in lage dosis, meestal cyclisch, met pauzes ertussen. Het idee is dat dit lang genoeg is om de epigenetische klok een stukje terug te draaien, maar te kort om de celidentiteit te wissen. Vaak wordt bovendien alleen met drie van de vier factoren gewerkt (Oct4, Sox2, Klf4, afgekort OSK), zonder c-Myc, omdat dat laatste eiwit een bekend kankerverwekkend gen (oncogen) is.
Wat wil men ermee bereiken?
Het uiteindelijke doel is niet het maken van stamcellen, maar het herstellen van functie in oud of beschadigd weefsel zonder de risico's van volledige herprogrammering. Onderzoekers hopen dat je hiermee leeftijdsgebonden aandoeningen kunt afremmen of zelfs deels terugdraaien: verminderd gezichtsvermogen, verminderde wondgenezing, hart- en spierzwakte, en mogelijk ook neurodegeneratieve ziekten.
Achter dit werk zit een bredere, nog omstreden theorie die vooral wordt uitgedragen door de Amerikaanse bioloog David Sinclair: de 'informatietheorie van veroudering'. Die stelt dat veroudering niet alleen het gevolg is van opgestapelde schade aan DNA en cellen, maar vooral van verlies van epigenetische informatie — de cel 'vergeet' als het ware geleidelijk hoe ze optimaal moet functioneren. Als dat klopt, zou het herstellen van die informatie via partiële herprogrammering een manier kunnen zijn om veroudering niet alleen te vertragen, maar deels te herstellen. Dit is een aantrekkelijke maar nog niet bewezen hypothese; veel onderzoekers binnen het veroudeningsonderzoek zien haar als één van meerdere factoren, niet als de volledige verklaring.
Voorbeelden uit de praktijk
Enkele mijlpalen illustreren hoe het veld zich heeft ontwikkeld:
- Salk Institute, 2016: Onderzoekers onder leiding van Juan Carlos Izpisúa Belmonte publiceerden in het tijdschrift Cell een studie waarin muizen met een versnelde verouderingsziekte (progeria) cyclisch werden blootgesteld aan de vier Yamanaka-factoren. De behandelde dieren zagen er gezonder uit, hadden minder tekenen van weefselschade en leefden gemiddeld zo'n 30 procent langer dan onbehandelde dieren.
- Harvard Medical School, 2020: De groep van David Sinclair liet in Nature zien dat het toedienen van drie Yamanaka-factoren (OSK, zonder c-Myc) via een virale vector aan de oogzenuw van oude muizen en muizen met een beschadigde oogzenuw het gezichtsvermogen deels herstelde. Dit was een van de eerste keren dat partiële herprogrammering functieherstel liet zien in een levend dier, niet alleen jongere cellen in een schaaltje.
- Altos Labs, opgericht in 2021-2022: Dit met naar verluidt zo'n drie miljard dollar gefinancierde bedrijf, gesteund door onder anderen investeerder Yuri Milner en Amazon-oprichter Jeff Bezos, haalde vooraanstaande onderzoekers binnen, waaronder Belmonte zelf en epigeneticus Wolf Reik. Het bedrijf werkt aan wat het 'cellular rejuvenation programming' noemt, gericht op meerdere ziektegebieden tegelijk.
- Retro Biosciences, opgericht in 2022: Dit in San Francisco gevestigde bedrijf, met substantiële financiering van OpenAI-oprichter Sam Altman, combineert onderzoek naar partiële herprogrammering met andere veroudeningsroutes, zoals celzuivering (autofagie) en bloedplasma-gerelateerd onderzoek.
- NewLimit, opgericht in 2021: Mede opgericht door Coinbase-oprichter Brian Armstrong, richt dit bedrijf zich specifiek op partiële herprogrammering voor leeftijdsgebonden ziekten en publiceerde grootschalige data over welke combinaties van factoren welke celtypen het meest effectief verjongen.
Hoe ver is de techniek?
Het onderzoek bevindt zich nog grotendeels in de preklinische fase: experimenten in gekweekte menselijke cellen en in proefdieren, vooral muizen. Er zijn, voor zover publiek bekend, nog geen afgeronde klinische trials bij mensen die specifiek partiële herprogrammering testen als behandeling tegen veroudering of leeftijdsgebonden ziekten. Dat onderscheidt dit veld van bijvoorbeeld reguliere gentherapie, waarvan al wel goedgekeurde toepassingen bestaan.
Een aantal technische obstakels verklaart waarom de weg naar de kliniek lang is. Ten eerste blijft het kankerrisico een zorg: te veel of te lang activeren van de factoren, met name c-Myc, kan ongecontroleerde celgroei veroorzaken. Ten tweede is toediening (delivery) lastig: in muizenstudies gebruiken onderzoekers vaak virale vectoren (bijvoorbeeld AAV, adeno-geassocieerd virus) of genetische schakelaars die met een stofje als doxycycline aan- en uitgezet kunnen worden. Zulke precieze, omkeerbare aansturing is bij mensen veel moeilijker te realiseren, zeker als je meerdere organen tegelijk wilt bereiken. Ten derde is de onderliggende biologie nog niet volledig begrepen: het is onduidelijk welke genen en mechanismen precies verantwoordelijk zijn voor het waargenomen functieherstel, en dat maakt het moeilijk om de behandeling gericht te verbeteren of te doseren.
Sinds circa 2021 is er een sterke versnelling merkbaar door de komst van goed gefinancierde biotechbedrijven, wat heeft geleid tot een sterke toename van publicaties en octrooiaanvragen. Toch schatten veel experts in het veld dat het nog een periode van jaren, mogelijk zelfs meer dan een decennium, zal duren voordat eventuele therapieën de klinische testfase bij mensen bereiken, laat staan goedkeuring krijgen. Onzekerheid over veiligheid op lange termijn blijft een kernpunt.
Wie werken eraan?
Het onderzoek is sterk geconcentreerd in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, met wortels in Japan waar Yamanaka's oorspronkelijke werk plaatsvond aan Kyoto University. Academische centra die een belangrijke rol spelen zijn onder meer het Salk Institute for Biological Studies in Californië, Harvard Medical School (de groep van David Sinclair), het Buck Institute for Research on Aging in Californië, en het Babraham Institute in het Verenigd Koninkrijk, bekend om epigenetisch onderzoek.
Daarnaast is een groep goed gefinancierde biotechbedrijven ontstaan die het onderzoek naar de klinische fase proberen te brengen, waaronder Altos Labs (met vestigingen in Californië en Cambridge, VK), Retro Biosciences, NewLimit, Turn Biotechnologies en Life Biosciences, stuk voor stuk gevestigd in de VS. Opvallend aan dit veld is de grote instroom van privékapitaal van techondernemers sinds 2021-2022, wat het onderzoek een andere dynamiek geeft dan traditioneel academisch veroudeningsonderzoek: sneller, geheimzinniger over tussentijdse resultaten, en met grote financiële belangen.