Otoferline: het eiwit dat doof geboren kinderen weer laat horen

Bijgewerkt: 11 augustus 2026 · 6 min leestijd

Otoferline is een eiwit dat een cruciale rol speelt bij het gehoor. Zonder een werkende versie ervan vang je geluidsgolven wel op, maar bereikt het signaal de hersenen niet. Vergelijk het met een geluidsinstallatie waarvan de luidspreker prima trilt op de muziek, maar waarvan de kabel naar de versterker een onzichtbare breuk heeft: er komt gewoon geluid binnen, maar er gaat geen elektrisch signaal verder de keten in. Kinderen die geboren worden met een fout in het gen voor otoferline, zijn vaak volledig doof, terwijl de rest van hun oor eigenlijk perfect functioneert.

Deze specifieke vorm van aangeboren doofheid, veroorzaakt door mutaties in het zogeheten OTOF-gen, is zeldzaam maar wetenschappelijk bijzonder interessant. Omdat alleen de "kabel" defect is en niet de "luidspreker" zelf, is het in theorie mogelijk om enkel het ontbrekende eiwit te herstellen, zonder cellen te hoeven vervangen. Sinds enkele jaren wordt dat ook daadwerkelijk geprobeerd, met gentherapie: een werkende kopie van het OTOF-gen wordt rechtstreeks in het slakkenhuis van het oor gespoten. De eerste resultaten, gepubliceerd vanaf 2024, lieten kinderen die nog nooit geluid hadden gehoord binnen enkele weken reageren op stemmen en muziek.

Wat is het precies?

Otoferline is de naam van een eiwit, en OTOF is de naam van het gen dat de bouwtekening voor dat eiwit bevat. Het gen ligt op chromosoom 2 en is actief in de binnenste haarcellen van de cochlea, het slakkenvormige orgaan in het binnenoor dat geluidstrillingen omzet in zenuwsignalen.

Die haarcellen werken als volgt: geluidsgolven laten kleine haartjes op de cel bewegen, waardoor de cel elektrisch verandert (depolariseert). Normaal gesproken zorgt die verandering ervoor dat de cel op een gespecialiseerde plek, de zogeheten ribbon-synaps, een boodschapperstof (glutamaat) vrijgeeft. Die stof prikkelt de gehoorzenuw, die het signaal vervolgens naar de hersenen stuurt. Otoferline fungeert daarbij als de "calciumsensor" die het sein geeft: pas wanneer otoferline calcium detecteert, worden de blaasjes met boodschapperstof daadwerkelijk afgevuurd.

Is otoferline kapot of afwezig, dan werkt de rest van de keten nog gewoon: het oor vangt geluid op, de haarcel reageert, maar er wordt geen signaal doorgegeven aan de gehoorzenuw. Artsen noemen dit een vorm van auditieve neuropathie, en de erfelijke aandoening die erdoor ontstaat heet DFNB9. Het is een recessieve aandoening: een kind moet van beide ouders een foutieve kopie van het gen erven om doof geboren te worden.

De gentherapie die nu getest wordt, maakt gebruik van een AAV (adeno-associated virus): een onschadelijk, sterk verzwakt virus dat als "postbode" dient. Het DNA van het virus wordt vervangen door een werkende kopie van het OTOF-gen, waarna het virusdeeltje via een kleine chirurgische ingreep in het slakkenhuis wordt ingebracht. Omdat het OTOF-gen te groot is om in één AAV-deeltje te passen, gebruiken de meeste onderzoeksgroepen een truc met twee aparte virusdeeltjes die elk een helft van het gen bevatten; eenmaal in de cel voegen die twee helften zich samen tot één werkend gen. Deze aanpak werkt alleen bij dit specifieke type doofheid, waarbij de haarcellen en de gehoorzenuw zelf intact zijn en enkel otoferline ontbreekt.

Wat wil men ermee bereiken?

Het uiteindelijke doel is het gehoor herstellen bij de bron van het probleem, in plaats van het te omzeilen. Voor kinderen met OTOF-gerelateerde doofheid bestaat al een gangbare oplossing: het cochleair implantaat, een elektronisch hulpmiddel dat de gehoorzenuw rechtstreeks elektrisch stimuleert en zo de kapotte haarcel-synaps omzeilt. Dat werkt vaak redelijk goed, maar blijft een kunstmatig hulpmiddel met een operatie, onderhoud en beperkte geluidskwaliteit, vooral bij muziek of luisteren in rumoerige omgevings.

Gentherapie belooft iets fundamenteel anders: het eigen, natuurlijke gehoorsysteem weer laten werken zoals het bedoeld is, zonder extern apparaat. Dat zou in theorie een rijkere geluidsbeleving kunnen geven, inclusief het horen van toonhoogte, muziek en spraak in lawaaierige omgevingen, punten waarop implantaten nog tekortschieten.

Daarnaast dient otoferline als een soort proof of concept voor een veel breder onderzoeksveld. Er zijn meer dan 150 genen bekend die, indien defect, erfelijke doofheid kunnen veroorzaken. OTOF is als eerste doelwit gekozen omdat het probleem goed te begrijpen en goed afgebakend is: één ontbrekend eiwit, op één duidelijke plek, met verder gezonde cellen eromheen. Slaagt deze aanpak, dan ontstaat een sjabloon dat mogelijk ook bij andere vormen van erfelijke doofheid en zelfs andere erfelijke zintuiglijke aandoeningen kan worden toegepast.

Voorbeelden uit de praktijk

De bekendste doorbraak kwam van een Chinees-Amerikaans onderzoeksteam, verbonden aan het Eye and ENT Hospital van Fudan University in Shanghai en Massachusetts Eye and Ear in Boston. Onder leiding van onder anderen Yilai Shu en Zheng-Yi Chen behandelden zij vanaf 2022 een aantal jonge kinderen met OTOF-doofheid met een eenmalige injectie in één oor. De resultaten, gepubliceerd in The Lancet begin 2024 en later uitgebreid in Nature Medicine, lieten zien dat meerdere kinderen binnen enkele weken tot maanden voor het eerst geluiden en zelfs gesproken taal konden waarnemen, en sommigen begonnen woorden na te zeggen.

In de Verenigde Staten ontwikkelde het biotechbedrijf Akouos uit Boston een vergelijkbare gentherapie onder de naam AK-OTOF, die in een vroege klinische studie werd getest. Het vertrouwen in deze technologie bleek groot toen farmaceut Eli Lilly Akouos in 2024 overnam voor circa 610 miljoen dollar, mede vanwege dit programma.

Ook Regeneron, dat in 2023 het biotechbedrijf Decibel Therapeutics overnam, zet een OTOF-gentherapie in onderzoek, bekend als DB-OTO, in een studie die de naam CHORD draagt en op meerdere locaties in de Verenigde Staten en Europa loopt.

In Frankrijk werkt het biotechbedrijf Sensorion uit Montpellier aan een eigen OTOF-gentherapie binnen een vroege klinische studie in Europa, als onderdeel van een breder programma rond erfelijke gehoorstoornissen.

Hoe ver is de techniek?

De techniek bevindt zich nog volledig in de onderzoeksfase. De tot nu toe gepubliceerde resultaten komen uit kleine, vroege klinische studies (fase 1/2) met een handvol tot enkele tientallen deelnemers, meestal kinderen bij wie de diagnose al vroeg was gesteld. De gemelde verbeteringen in gehoor zijn opvallend en voor de betrokken families ingrijpend, maar de groepen zijn te klein en de follow-up te kort om nu al harde uitspraken te doen over hoe lang het effect aanhoudt: gaat het om jaren, decennia, of misschien een leven lang. Omdat AAV-gentherapie het gen inbrengt in cellen die zich niet meer delen, is de verwachting dat het effect langdurig is, maar echt langetermijndata over meerdere jaren ontbreken nog.

Vrijwel alle huidige studies behandelen voorlopig maar één oor, deels uit voorzichtigheid rond veiligheid, deels om te kunnen vergelijken met het onbehandelde oor. Onderzoekers verkennen inmiddels ook behandeling van beide oren. Er is nog geen enkel OTOF-gentherapieproduct officieel goedgekeurd door toezichthouders zoals de Amerikaanse FDA of het Europese EMA; dat kan nog jaren duren, mede omdat de productie van deze complexe, dubbele AAV-vectoren technisch lastig op te schalen is.

Een praktisch obstakel is bovendien de timing: het venster waarin de hersenen zich optimaal aanpassen aan nieuwe gehoorprikkels is bij jonge kinderen het grootst, wat vroege genetische screening bij pasgeborenen belangrijk maakt. Ten slotte is OTOF-doofheid slechts een klein deel van alle aangeboren doofheid, geschat op een paar procent, dus deze specifieke therapie zal nooit alle vormen van doofheid oplossen. En zoals bij vrijwel alle gentherapieën tot nu toe geldt: de verwachte kosten per behandeling zijn zeer hoog, vergelijkbaar met andere goedgekeurde AAV-therapieën die vaak honderdduizenden dollars per patiënt kosten.

Wie werken eraan?

Het onderzoek naar otoferline en gentherapie voor doofheid is internationaal verspreid. In China vormen Fudan University en het bijbehorende Eye and ENT Hospital in Shanghai een van de voorlopers, met de eerder behandelde kinderen als eerste grote publieke resultaten. In de Verenigde Staten spelen Massachusetts Eye and Ear en Harvard Medical School een centrale rol in het fundamentele onderzoek en de samenwerking met Chinese collega's, terwijl bedrijven als Akouos (inmiddels onderdeel van Eli Lilly) en Regeneron de klinische ontwikkeling en opschaling voor hun rekening nemen. In Europa is vooral het Franse Sensorion actief, met steun van Europese onderzoeksfondsen. Daarnaast financiert het Amerikaanse National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD), onderdeel van de National Institutes of Health, al decennialang het fundamentele onderzoek naar otoferline en de werking van het binnenoor, werk waarop al deze klinische toepassingen voortbouwen.