Optogenetica: hersencellen aan- en uitzetten met licht
Stel je een huis voor vol kriskras met elkaar verbonden lampen, waarbij je met de gewone schakelaars nooit één lamp apart kunt bedienen: je zet altijd meteen een hele kamer aan of uit. Zo werkte het lange tijd ook in de hersenonderzoek. Wilden wetenschappers weten wat een bepaald type hersencel doet, dan konden ze hooguit medicijnen toedienen of elektrische stroompjes geven die talloze cellen tegelijk raken, of gewoon afwachten en meten wat er toevallig gebeurt. Optogenetica verandert dat: het maakt het mogelijk om precies één specifiek type lamp in dat huis te voorzien van een eigen, lichtgevoelige schakelaar, zodat je 'm los kunt aan- of uitknippen met een lichtstraaltje.
In de praktijk betekent dit dat onderzoekers specifieke hersencellen (of soms andere celtypen) genetisch zo aanpassen dat ze gevoelig worden voor licht. Vervolgens kunnen ze die cellen met een lichtpuls binnen een fractie van een milliseconde activeren of juist tot rust brengen. Optogenetica is vooral een onderzoeksinstrument: het wordt wereldwijd in duizenden laboratoria gebruikt om te ontrafelen welke hersencircuits welk gedrag, welke emotie of welke ziekte veroorzaken. Er zijn ook voorzichtige eerste stappen naar toepassing bij mensen, met name om verloren gezichtsvermogen deels te herstellen.
Wat is het precies?
De naam verraadt meteen de twee ingrediënten: optica (licht) en genetica (het aanpassen van erfelijk materiaal). Het proces verloopt in een paar stappen.
Eerst hebben onderzoekers een lichtgevoelig eiwit nodig. Dat komt van nature voor in bepaalde algen en bacteriën, die daarmee op licht kunnen reageren om bijvoorbeeld naar een lichtbron toe te zwemmen. Het bekendste voorbeeld is channelrhodopsine-2 (ChR2), een eiwit uit een groene alg dat in 2003 werd gekarakteriseerd door de Duitse onderzoekers Georg Nagel en Peter Hegemann. Dit eiwit vormt een piepklein kanaaltje in het celmembraan dat opengaat zodra er blauw licht op valt, waardoor geladen deeltjes de cel instromen en de cel 'vuurt', zoals een neuron dat normaal doet als het een signaal doorgeeft. Er bestaan ook eiwitten met het omgekeerde effect, zoals halorhodopsine en archaerhodopsine: die pompen juist deeltjes de cel uit onder geel of groen licht, waardoor de cel tijdelijk wordt uitgeschakeld. Zo kunnen onderzoekers cellen zowel aanzetten als afremmen, met verschillende kleuren licht.
De tweede stap is het gen voor zo'n lichtgevoelig eiwit in precies de gewenste cellen krijgen, en niet in de rest van het weefsel. Dat gebeurt meestal met een onschadelijk gemaakt virus (een zogeheten AAV, adeno-geassocieerd virus) dat als koeriersdienst voor het gen dient, of door proefdieren te fokken die het gen al ingebouwd hebben. Slimme genetische trucs zorgen ervoor dat het gen alleen wordt afgelezen in het celtype dat de onderzoeker wil bestuderen, bijvoorbeeld alleen in dopamine-cellen of alleen in cellen die met angst te maken hebben.
De laatste stap is het toedienen van het licht zelf. Bij dieronderzoek gebeurt dat vaak met een haarfijne glasvezel die operatief in de hersenen wordt aangebracht en is verbonden met een laser of ledlampje. Zodra het licht aangaat, reageert het ingebouwde eiwit binnen milliseconden, en daarmee ook de cel. Doordat dit zo snel en gericht gaat, kunnen onderzoekers direct het verband leggen tussen het aan- of uitzetten van een specifiek celtype en een verandering in gedrag, beweging of lichaamsfunctie.
Wat wil men ermee bereiken?
Het achterliggende doel is simpel te begrijpen, ook al is de uitvoering complex: wetenschappers willen niet alleen zien welke hersengebieden actief zijn bij bepaald gedrag, maar ook kunnen aantonen dat die activiteit dat gedrag daadwerkelijk veroorzaakt. Oudere technieken, zoals hersenscans of het meten van elektrische activiteit, laten vooral verbanden zien. Optogenetica maakt het mogelijk om die verbanden echt te testen door een specifiek celtype gericht aan of uit te zetten en te kijken wat er dan verandert.
Dat heeft de neurowetenschap enorm geholpen bij het in kaart brengen van hersencircuits die te maken hebben met bijvoorbeeld angst, verslaving, beloning, slaap, geheugen en bewegingsstoornissen. Op de langere termijn hopen onderzoekers deze kennis te kunnen vertalen naar behandelingen: het gericht kalmeren van overactieve cellen bij epilepsie, het herstellen van signaaloverdracht bij blindheid, of het beter begrijpen van aandoeningen als depressie en de ziekte van Parkinson, zodat toekomstige therapieën (medicijnen of andere technieken) preciezer kunnen aangrijpen op de juiste cellen. Ook buiten de hersenen wordt onderzocht of licht gebruikt kan worden om bijvoorbeeld hartcellen of cellen die insuline aanmaken aan te sturen, al staat dat nog verder van toepassing af.
Voorbeelden uit de praktijk
De doorbraak kwam in 2005, toen Ed Boyden en Karl Deisseroth (destijds beiden verbonden aan Stanford) in het tijdschrift Nature Neuroscience lieten zien dat neuronen die channelrhodopsine-2 bevatten, met simpele lichtflitsen binnen milliseconden aan te sturen zijn. Dat artikel geldt als het startpunt van het vakgebied zoals we dat nu kennen.
Rond 2012 en 2013 gebruikte het laboratorium van Susumu Tonegawa aan het MIT optogenetica om zogeheten geheugen-engramcellen te vinden: een specifieke groep hersencellen in de hippocampus die een bepaalde herinnering vasthoudt. Door precies die cellen met licht te activeren, konden de onderzoekers een herinnering bij muizen als het ware 'oproepen', en in een spraakmakend vervolgexperiment zelfs een onjuiste, kunstmatige herinnering laten ontstaan. Dit werk gaf voor het eerst een fysiek aangrijpingspunt voor wat een herinnering in de hersenen precies is.
In 2021 meldde een internationaal team rond José-Alain Sahel en Botond Roska, in samenwerking met het Franse bedrijf GenSight Biologics, in Nature Medicine de eerste klinische toepassing bij een mens met een merkbaar resultaat: een blinde patiënt met de oogziekte retinitis pigmentosa kreeg via een oogziekte een gen voor het lichtgevoelige eiwit ChrimsonR ingebracht in overgebleven netvliescellen. Gecombineerd met een speciale bril die het beeld omzet in lichtpulsen die deze cellen aansturen, kon de patiënt weer bepaalde vormen en voorwerpen waarnemen. Het ging om gedeeltelijk herstel bij één patiënt, geen genezing, maar wel een belangrijk bewijs dat het principe bij mensen kan werken.
Optogenetica wordt ook gebruikt om circuits te bestuderen die te maken hebben met depressie-achtig gedrag bij muizen, waarbij onderzoekers specifieke verbindingen tussen de prefrontale cortex en dieper gelegen hersengebieden aan- of uitzetten om te zien welke rol ze spelen in stemming en motivatie. En in het hart wordt, nog volledig in het diermodel-stadium, onderzocht of licht gebruikt kan worden om hartcellen synchroon te laten samentrekken, als mogelijk alternatief of aanvulling op elektrische pacemakers.
Hoe ver is de techniek?
Als onderzoeksinstrument is optogenetica inmiddels volwassen en op grote schaal in gebruik. Het tijdschrift Nature riep de methode in 2010 al uit tot 'Method of the Year', en sindsdien is ze standaardgereedschap geworden in neurowetenschappelijke laboratoria over de hele wereld, vooral bij muizen en ratten, maar ook bij zebravissen, fruitvliegjes, de wormpjes C. elegans en in beperktere mate bij apen.
De toepassing bij mensen staat daarentegen nog in de kinderschoenen. Er lopen slechts een handvol klinische trajecten, vooral gericht op het oog, omdat het netvlies relatief toegankelijk is voor zowel gentherapie als licht van buitenaf, zonder dat er een operatie aan de hersenen zelf nodig is. Toepassing dieper in de hersenen, bijvoorbeeld voor epilepsie of de ziekte van Parkinson, blijft voorlopig beperkt tot dierproeven: daarvoor zou blijvend geïmplanteerde apparatuur nodig zijn om licht diep genoeg in het weefsel te krijgen, met alle vragen over veiligheid en langetermijnstabiliteit van dien.
Een belangrijk obstakel is dat een medische toepassing eigenlijk twee losse technologieën tegelijk vergt: een veilige en betrouwbare gentherapie (met een virus als koeriersdienst, wat altijd een zeker, doorgaans klein, risico op een immuunreactie met zich meebrengt) én een werkend, vaak nog experimenteel, lichttoedieningssysteem. Die combinatie maakt ontwikkeling en goedkeuring door medische toezichthouders complexer en trager dan bij een gewoon medicijn. Ondertussen gaat de ontwikkeling van nieuwe, gevoeligere en dieper doordringende lichtgevoelige eiwitten, en van kleinere, draadloze lichtbronnen, gestaag door, wat de kans op meer klinische toepassingen de komende jaren vergroot, al is een tijdlijn moeilijk te geven.
Wie werken eraan?
Aan de fundamentele kant staan de namen van Karl Deisseroth (Stanford University) en Ed Boyden (Massachusetts Institute of Technology, McGovern Institute for Brain Research) bekend als de onderzoekers die optogenetica tot een bruikbare techniek maakten, voortbouwend op het werk van Georg Nagel en Peter Hegemann (verbonden aan de Humboldt-Universität zu Berlin), die channelrhodopsine karakteriseerden.
Belangrijke onderzoeksinstituten zijn onder meer het Janelia Research Campus van het Howard Hughes Medical Institute in de Verenigde Staten, diverse Max Planck-instituten en universiteiten in Duitsland, en het Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research in Bazel, waar Botond Roska baanbrekend werk deed aan optogenetisch visusherstel. Ook in Japan, het Verenigd Koninkrijk en in toenemende mate China groeit het aantal laboratoria dat met optogenetica werkt.
Op het gebied van klinische toepassing is GenSight Biologics (Frankrijk) een van de weinige bedrijven met een optogenetische gentherapie in klinisch onderzoek voor visusherstel. Daarnaast leveren gespecialiseerde bedrijven zoals Thorlabs, Doric Lenses en Plexon de lasers, glasvezels en meetapparatuur waarmee laboratoria wereldwijd hun experimenten uitvoeren. Financiering komt voor een groot deel uit grote overheidsprogramma's voor hersenonderzoek, zoals het BRAIN Initiative in de Verenigde Staten en diverse Europese onderzoeksprogramma's.