Ontstekingsveroudering: waarom ons afweersysteem met de jaren gaat sudderen
Naarmate mensen ouder worden, verandert hun immuunsysteem op een sluipende manier: het raakt in een staat van lichte, aanhoudende ontsteking, zelfs zonder dat er een infectie, wond of ziekte aan de gang is. Wetenschappers noemen dit verschijnsel ontstekingsveroudering, in het Engels inflammaging — een samentrekking van "inflammation" (ontsteking) en "aging" (veroudering). Het is geen aparte ziekte, maar een sluimerende achtergrondstoring in het lichaam die meespeelt bij veel klachten die we normaal gewoon aan "ouder worden" toeschrijven, van stijve gewrichten tot hart- en vaatziekten en geheugenverlies.
Een vergelijking maakt het concreet. Denk aan een rookmelder die na jaren trouwe dienst overgevoelig is geworden: hij gaat al af bij een beetje stoom uit de douche of rook van een aangebrande boterham. De brandweer rukt dan telkens onnodig uit, raakt vermoeid van de vele valse meldingen en veroorzaakt bij het uitrukken zelf ook averij — omgereden fietsen, kapotte deuren. Iets vergelijkbaars gebeurt in een verouderend lichaam: het immuunsysteem reageert steeds vaker met een ontstekingsreactie op kleine, onschuldige signalen, en die voortdurende lichte staat van paraatheid slijt op termijn organen en weefsels.
Wat is het precies?
Een normale ontsteking is een gezonde, kortdurende reactie: bij een wondje of infectie stuurt het lichaam afweercellen en signaalstoffen naar de plek des onheils, er ontstaat roodheid, warmte en zwelling, en zodra de dreiging weg is, valt de reactie weer stil. Bij ontstekingsveroudering gebeurt dat laatste niet goed meer: er blijft een lage, chronische ontstekingstoestand in het hele lichaam bestaan — mild in intensiteit, maar wel voortdurend aanwezig.
Deze sluimerende ontsteking is meetbaar in het bloed via zogeheten cytokines, kleine eiwitten waarmee afweercellen met elkaar communiceren. Bij oudere mensen zijn signaalstoffen als interleukine-6 (IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa) en het C-reactief proteïne (CRP, een stof die de lever aanmaakt als reactie op ontsteking) vaak licht verhoogd, zonder dat er sprake is van een acute ziekte.
Wat drijft dit proces? Onderzoekers wijzen op meerdere, deels overlappende oorzaken. Ten eerste raken met de jaren steeds meer cellen in een toestand die cellulaire senescentie heet: de cel stopt met delen, maar sterft niet af en blijft rondhangen. Zulke "zombiecellen" scheiden een cocktail van ontstekingsbevorderende stoffen uit, het zogeheten SASP (senescence-associated secretory phenotype, oftewel het senescentie-gebonden uitscheidingsprofiel), en verstoren zo hun omgeving.
Ten tweede veroudert het immuunsysteem zelf, een proces dat immunosenescentie wordt genoemd: het wordt minder goed in het herkennen van echte indringers, maar juist actiever in het afvuren van lage-graad ontstekingssignalen. Ten derde verandert met de leeftijd de samenstelling van de darmflora en wordt de darmwand doorlaatbaarder (soms "lekkende darm" genoemd), waardoor bacteriële fragmenten in de bloedbaan lekken en het afweersysteem prikkelen. Ten vierde raken de mitochondriën — de energiecentrales van de cel — vaker beschadigd en lekken dan stukjes van hun eigen DNA, die door het lichaam worden herkend als een alarmsignaal.
Al deze prikkels komen samen bij een centraal schakeleiwit in de cel, NF-κB, dat werkt als een soort hoofdschakelaar voor ontstekingsgenen en met de leeftijd gevoeliger lijkt te worden. Ook overtollig buikvet speelt mee: vetweefsel rond de organen (visceraal vet) is hormonaal actief en scheidt eveneens ontstekingsstoffen uit. Het resultaat is een zichzelf versterkende cyclus: ontsteking beschadigt cellen, beschadigde cellen sturen nieuwe alarmsignalen, en die signalen lokken weer meer ontsteking uit.
Wat wil men ermee bereiken?
Het onderzoek naar ontstekingsveroudering past in een breder vakgebied dat geroscience wordt genoemd: het idee dat veroudering zelf — in plaats van de afzonderlijke ziekten die ermee samenhangen — een aangrijpingspunt voor behandeling kan zijn. In plaats van hart- en vaatziekten, diabetes type 2, artrose en dementie stuk voor stuk te bestrijden, hopen onderzoekers dat het afremmen van onderliggende processen zoals chronische ontsteking meerdere ouderdomsziekten tegelijk kan uitstellen.
Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen lifespan (levensduur) en healthspan (het aantal jaren dat iemand gezond en zelfstandig doorbrengt). Het doel is niet per se om mensen veel ouder te laten worden, maar om de periode van kwetsbaarheid en ziekte aan het einde van het leven te verkorten. Daarnaast onderzoeken wetenschappers of ontstekingswaarden in het bloed kunnen dienen als biomarker: een meetbare aanwijzing om te voorspellen wie een verhoogd risico loopt op broosheid (frailty) of vroegtijdig overlijden, nog voordat er duidelijke klachten zijn.
Voorbeelden uit de praktijk
De term "inflamm-aging" werd in 2000 geïntroduceerd door de Italiaanse immunoloog Claudio Franceschi van de Universiteit van Bologna, in een veelgeciteerd artikel dat het evolutionaire perspectief op immunosenescentie beschreef. Dit werk legde de basis voor het hele onderzoeksveld.
De Italiaanse InCHIANTI-studie, gestart rond 2000 in de Chianti-regio van Toscane, volgde honderden ouderen jarenlang en liet zien dat hogere IL-6-waarden samenhingen met een snellere achteruitgang van spierkracht en mobiliteit — een van de eerste grootschalige bevestigingen dat ontstekingswaarden iets voorspellen over veroudering in de praktijk.
Aan de Mayo Clinic in de Verenigde Staten onderzochten James Kirkland en Tamara Tchkonia zogeheten senolytica: stoffen die specifiek de eerdergenoemde "zombiecellen" (senescente cellen) opruimen. In 2019 publiceerden zij een kleine pilotstudie waarin de combinatie dasatinib (een kankermedicijn) en quercetine (een plantenstof) werd getest bij patiënten met idiopathische longfibrose, een ernstige longziekte die vaker bij ouderen voorkomt. De studie liet zien dat de combinatie veilig toe te dienen was en enkele functionele maten verbeterde, al ging het om een kleine groep patiënten.
Een ander bekend voorbeeld is de TAME-trial (Targeting Aging with Metformin), opgezet door Nir Barzilai van het Albert Einstein College of Medicine in New York. Het idee is om het goedkope, al decennia gebruikte diabetesmedicijn metformine te testen op zijn vermogen om het ontstaan van meerdere ouderdomsziekten tegelijk uit te stellen, deels via een ontstekingsremmend effect. De studie is een belangrijk symbool voor de geroscience-gedachte, maar kampt al jaren met financieringsproblemen en is tot op heden niet in de beoogde volledige vorm van start gegaan.
Niet elk voorbeeld is een succesverhaal: het Amerikaanse biotechbedrijf Unity Biotechnology testte het senolytische middel UBX0101 tegen artrose van de knie. In 2020 bleek uit een fase 2-studie dat het middel niet beter werkte dan een placebo, waarna het programma werd stopgezet. Dit voorbeeld laat zien dat veelbelovende resultaten bij dieren niet automatisch overgaan naar mensen.
Hoe ver is de techniek?
Ontstekingsveroudering is vooral nog een onderwerp van fundamenteel en vroeg-klinisch onderzoek. Er bestaat geen goedgekeurd medicijn dat specifiek "ontstekingsveroudering" behandelt, om een eenvoudige reden: toezichthouders zoals de Amerikaanse FDA en de Europese EMA erkennen veroudering zelf niet als ziekte, waardoor geneesmiddelen altijd tegen een specifieke aandoening moeten worden getest, zoals artrose, longfibrose of hart falen.
Senolytica laten in muizenstudies overtuigende resultaten zien: dieren die ermee behandeld worden, leven vaak langer en gezonder. Bij mensen zijn de resultaten wisselender, zoals het UBX0101-voorbeeld laat zien; andere senolytica-trials, zoals die met dasatinib en quercetine, laten wel voorzichtig positieve signalen zien maar zijn nog klein van opzet. Grote, langlopende trials die overtuigend aantonen dat het afremmen van ontstekingsveroudering bij mensen daadwerkelijk ziekten uitstelt, ontbreken vooralsnog.
Op dit moment is de meest robuuste manier om ontstekingswaarden te verlagen niet een pil, maar leefstijl: regelmatige lichaamsbeweging, gewichtsverlies bij overgewicht en een gevarieerd voedingspatroon verlagen aantoonbaar markers als CRP en IL-6. Onderzoekers benadrukken dat de vertaalslag van muis naar mens in verouderingsonderzoek notoir lastig is: muizen leven een paar jaar, mensen tientallen jaren, waardoor het jaren tot decennia kan duren voordat de veiligheid en effectiviteit van nieuwe middelen bij mensen goed is vastgesteld.
Wie werken eraan?
Het onderzoeksveld is internationaal verspreid over academische centra, overheidsinstituten en biotechbedrijven. Het Buck Institute for Research on Aging in Californië is een van de weinige onderzoeksinstituten wereldwijd die zich volledig op veroudering richten, met veel aandacht voor cellulaire senescentie. De Mayo Clinic in Rochester (Minnesota) geldt met het team van Kirkland en Tchkonia als pionier op het gebied van senolytica.
In New York werkt het Albert Einstein College of Medicine, met Nir Barzilai en het daar gevestigde Institute for Aging Research, aan de TAME-trial en verwant onderzoek. In Italië bouwt de Universiteit van Bologna voort op het fundamentele werk van Claudio Franceschi. In de Verenigde Staten financiert het National Institute on Aging (NIA), onderdeel van de National Institutes of Health, een groot deel van het geroscience-onderzoek en de bijbehorende netwerken van onderzoekers.
Op het gebied van medicijnontwikkeling zijn diverse biotechbedrijven actief, waaronder Unity Biotechnology, ondanks de eerdere tegenslag met UBX0101. Ook in Nederland wordt op dit terrein onderzoek gedaan: het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) bestudeert via de Leiden Longevity Study honderdjarigen en hun (klein)kinderen om te achterhalen welke biologische kenmerken, waaronder ontstekingswaarden, samenhangen met gezond ouder worden.