Niet-modelmicroorganismen: het onbekende leger van bacteriën dat de biotech-wereld wil temmen
Bijna alles wat de biotechnologie tot nu toe heeft gepresteerd, komt van een handjevol microben die we door en door kennen: de darmbacterie Escherichia coli, bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) en een paar andere "modelorganismen". Ze zijn de proefkonijnen van het lab: goed gedocumenteerd, makkelijk te kweken en makkelijk genetisch aan te passen. Een niet-modelmicroorganisme is simpelweg alles daarbuiten — en dat is verreweg de meeste microben op aarde.
Vergelijk het met auto's repareren. Een monteur die alleen Volkswagen Golfs heeft leren repareren, kan feilloos elke moer en bout van dat ene model vinden. Zet hem voor een zeldzame vintage tractor, en hij mist het handboek, de juiste gereedschappen en de kennis van hoe het motorblok in elkaar zit. Zo is het ook met de meeste bacteriën, schimmels en archaea: we weten vaak niet eens hoe we ze aan het groeien moeten krijgen, laat staan hoe we hun DNA kunnen aanpassen. Toch zitten in die onbekende meerderheid mogelijk oplossingen voor plastic-afbraak, nieuwe medicijnen en duurzamere industrie.
Wat is het precies?
Een modelorganisme is een soort die de wetenschap decennialang als werkpaard heeft gebruikt. Van E. coli en gist kennen onderzoekers het volledige, tot in detail becommentarieerde genoom (de complete DNA-code met uitleg wat elk gen doet), betrouwbare methoden om vreemd DNA in te bouwen, en pasklare "onderdelen" zoals promotors (DNA-schakelaars die bepalen wanneer een gen actief is) en selectiemerkers (genen waarmee je kunt zien of een aanpassing is gelukt).
Bij een niet-modelmicroorganisme ontbreekt dat allemaal. Vaak is zelfs het kweken al een probleem: schattingen in de microbiologie stellen al decennialang dat meer dan 99 procent van de microben in bodem, water of het menselijk lichaam niet groeit op standaard voedingsbodems in het lab. Dit staat bekend als de "great plate count anomaly" (de grote kweekanomalie). Veel soorten hebben unieke voedingsstoffen, samenwerkende buurbacteriën of extreme omstandigheden nodig die niemand kan nabootsen.
Zelfs als een soort wél te kweken is, blokkeert de bacterie vaak actief pogingen om er vreemd DNA in te krijgen. Veel microben hebben zogeheten restrictie-modificatiesystemen: een soort immuunsysteem dat ingebracht DNA herkent als lichaamsvreemd en het simpelweg in stukken knipt. Onderzoekers moeten dus stap voor stap te werk gaan: eerst de soort isoleren of via metagenomica (het rechtstreeks aflezen van DNA uit een omgevingsmonster, zonder te hoeven kweken) in kaart brengen, dan het genoom ontrafelen, vervolgens een methode vinden om DNA in te brengen — bijvoorbeeld met een stroomstootje (elektroporatie) of via bacteriële "paring" (conjugatie) — en ten slotte een eigen setje genetische onderdelen bouwen dat wél werkt in die specifieke soort.
Wat wil men ermee bereiken?
De aantrekkingskracht van niet-modelmicroorganismen zit in hun unieke talenten. Sommige bacteriën overleven kokend heet water, extreme zuurgraad of hoge stralingsdoses. Andere breken plastic of houtachtig materiaal af, zetten CO2 om in bruikbare chemicaliën, of maken stoffen die andere microben nooit produceren — potentieel nieuwe antibiotica, bijvoorbeeld, op een moment dat resistentie tegen bestaande middelen wereldwijd toeneemt.
Voor de industrie is er nog een praktische reden: E. coli en gist zijn kwetsbaar. Ze gaan snel dood bij hitte, hoge concentraties oplosmiddelen of zuurstofgebrek — omstandigheden die in fabrieksreactoren juist vaak voorkomen. Robuustere, van nature ongevoelige soorten zouden goedkopere en efficiëntere productieprocessen mogelijk maken, van bioplastics tot biobrandstoffen.
Er is ook een fundamenteel motief: het overgrote deel van de microbiële diversiteit op aarde is simpelweg nog nooit goed bestudeerd. Die kennis is belangrijk voor alles van de wereldwijde koolstofkringloop tot het menselijk microbioom (de gemeenschap van microben die in en op ons lichaam leeft), en voor het begrijpen hoe ecosystemen functioneren.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal concrete projecten laat zien wat er mogelijk is:
- Teixobactine (2015): onderzoekers van Northeastern University (Kim Lewis en Slava Epstein) en het bedrijf NovoBiotic Pharmaceuticals ontwikkelden de "iChip", een apparaatje waarmee bodembacteriën in hun natuurlijke omgeving kunnen groeien in plaats van op een petrischaaltje. Zo werd een voorheen onkweekbare bacterie ontdekt die teixobactine produceert, een nieuw type antibioticum, gepubliceerd in Nature.
- Pseudomonas putida KT2440: deze robuuste bodembacterie tolereert giftige oplosmiddelen goed. De onderzoeksgroep van Víctor de Lorenzo (CNB-CSIC, Madrid) bouwde met het SEVA-project (Standard European Vector Architecture) een verzameling gestandaardiseerde genetische bouwstenen speciaal voor dit soort niet-modelbacteriën, gebruikt in Europese projecten om plastic- en houtafval om te zetten in nuttige chemicaliën.
- Cupriavidus necator: deze bacterie zet suikers of zelfs CO2 van nature om in polyhydroxyalkanoaten (PHA), een familie van afbreekbare bioplastics, en wordt onderzocht als route om broeikasgas rechtstreeks in chemicaliën om te zetten.
- Genetisch aangepaste darmbacteriën: onderzoeksgroepen rond onder meer MIT en het Broad Institute werken aan het aanpassen van van nature in de darm voorkomende soorten zoals Bacteroides, die — anders dan E. coli, dat slechts een klein deel van het microbioom uitmaakt — een groot deel van onze darmflora vormen, met als doel sensoren of therapeutische eiwitten rechtstreeks in het lichaam te laten werken.
- Genoomsequencing-programma's: het Amerikaanse Joint Genome Institute (JGI) heeft met projecten zoals de Genomic Encyclopedia of Bacteria and Archaea (GEBA) duizenden nog onbeschreven bacterie- en archaeasoorten in kaart gebracht, als basis voor toekomstig gereedschapsontwikkeling.
Hoe ver is de techniek?
Het veld beweegt, maar de achterstand op modelorganismen blijft groot. De komst van CRISPR (een precieze gentechniek die DNA op een gekozen plek kan knippen) heeft het genetisch aanpassen van nieuwe soorten makkelijker gemaakt, maar elke soort vergt nog altijd eigen aanpassingen: welke CRISPR-variant werkt, hoe krijg je het systeem naar binnen, hoe voorkom je dat het restrictiesysteem van de bacterie roet in het eten gooit.
In de synthetische biologie wordt vaak gesproken over de "design-build-test-learn"-cyclus (ontwerpen, bouwen, testen, leren): bij E. coli duurt zo'n cyclus soms een dag, bij een onbekende bacterie kan alleen al het vinden van een werkende kweekmethode maanden tot jaren kosten. Het gevolg is dat de meeste toepassingen nog academisch of op pilotschaal zijn. Bioplastic-productie met Cupriavidus necator is een van de weinige voorbeelden die de sprong naar industriële schaal al (deels) heeft gemaakt.
De grootste obstakels zijn niet alleen technisch: het ontwikkelen van gereedschap voor één nieuwe soort kost veel tijd en geld, terwijl er duizenden interessante kandidaten zijn. Onderzoekers moeten dus steeds kiezen welke soorten de investering waard zijn, en generieke methoden ontwikkelen die sneller op nieuwe soorten toepasbaar zijn in plaats van elke keer opnieuw te beginnen.
Wie werken eraan?
In de Verenigde Staten zijn het Joint Genome Institute en het Joint BioEnergy Institute (beide verbonden aan het Amerikaanse ministerie van Energie) actief met het in kaart brengen en genetisch toegankelijk maken van nieuwe microben. Het Amerikaanse defensie-onderzoeksbureau DARPA financierde met het programma Living Foundries jarenlang onderzoek dat expliciet gericht was op het verbreden van synthetische biologie voorbij E. coli en gist. Aan universiteiten als MIT en Northeastern lopen onderzoeksgroepen die zich specifiek richten op nieuwe chassis-organismen (de "basis" waarin genetische circuits worden gebouwd) en op het opsporen van nieuwe antibiotica in voorheen onkweekbare bacteriën.
In Europa trekt de groep van Víctor de Lorenzo aan het Spaanse onderzoeksinstituut CNB-CSIC in Madrid met het SEVA-platform, vaak binnen EU-gefinancierde samenwerkingsprojecten. In Nederland houden onderzoeksgroepen aan onder meer Wageningen University & Research (met sterke tradities in microbiologie en industriële biotechnologie) en de TU Delft zich bezig met het bestuderen en benutten van minder bekende microben, bijvoorbeeld voor voedsel-, landbouw- en milieutoepassingen. Ook commerciële spelers zoals het Amerikaanse Ginkgo Bioworks investeren in het uitbreiden van het aantal bruikbare organismen voor de biotech-industrie.