Myeloïde cel: de immuuncel die de nieuwe hoop is in kankertherapie
Stel je het lichaam voor als een stad, en het afweersysteem als de combinatie van politie, brandweer en opruimdienst. Sommige medewerkers patrouilleren voortdurend en grijpen meteen in bij problemen — zij ruimen puin op, blussen kleine brandjes en waarschuwen specialisten. Dat zijn, in menselijke termen, de myeloïde cellen: een grote familie van witte bloedcellen die het lichaam dag en nacht bewaakt tegen indringers, beschadigd weefsel en afwijkende cellen.
Myeloïde cellen zijn al decennialang bekend in de geneeskunde, maar staan de laatste jaren volop in de belangstelling van toekomstgerichte biotechnologie. Onderzoekers proberen deze cellen genetisch te herprogrammeren zodat ze, net als de bekendere CAR-T-cellen, gericht kankercellen kunnen opsporen en vernietigen. Dat maakt de myeloïde cel niet alleen een basisbouwsteen van ons immuunsysteem, maar ook een kandidaat voor een nieuwe generatie levende medicijnen.
Wat is het precies?
Alle bloedcellen ontstaan in het beenmerg uit zogeheten stamcellen. Die stamcellen splitsen zich al vroeg in twee hoofdlijnen: de lymfoïde lijn, die uitmondt in T-cellen, B-cellen en NK-cellen, en de myeloïde lijn. Uit de myeloïde lijn ontstaan onder meer monocyten, macrofagen, neutrofielen, eosinofielen, basofielen en dendritische cellen. Ook rode bloedcellen en bloedplaatjes stammen technisch gezien van myeloïde voorlopercellen, maar in de immunologie wordt met 'myeloïde cellen' meestal de witte-bloedcelfamilie bedoeld.
Deze cellen vormen het zogeheten aangeboren immuunsysteem: de eerste verdedigingslinie die niet wacht op specifieke training, maar direct reageert op signalen van gevaar. Neutrofielen zijn de eerste responders bij een infectie en sterven vaak al na enkele uren werk. Macrofagen ('grote eters') leven veel langer en hebben een dubbele taak: ze verslinden bacteriën, dode cellen en afvalstoffen (een proces dat fagocytose heet), en ze presenteren stukjes van wat ze hebben opgeruimd aan andere immuuncellen, zodat het lichaam een gerichte reactie kan opbouwen.
Dendritische cellen, ook myeloïd van oorsprong, zijn gespecialiseerd in die presentatiefunctie: ze fungeren als boodschappers tussen het aangeboren en het verworven immuunsysteem. Samen zorgen deze celtypes voor ontstekingsreacties, wondgenezing en de opruiming van tumorcellen — maar diezelfde cellen kunnen, zoals verderop blijkt, ook door tumoren worden 'omgekocht' om juist bescherming te bieden aan kankercellen.
Wat wil men ermee bereiken?
De afgelopen tien jaar is duidelijk geworden dat myeloïde cellen een sleutelrol spelen in hoe goed — of slecht — het lichaam kanker herkent en bestrijdt. Tumoren weten macrofagen vaak om te vormen tot bondgenoten die ontstekingsremmende signalen afgeven en andere immuuncellen op afstand houden. Deze omgevormde cellen worden myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDSC's) genoemd en zijn een belangrijke reden waarom sommige immuuntherapieën, zoals checkpointremmers, bij bepaalde patiënten niet aanslaan.
Onderzoekers hebben twee complementaire doelen. Ten eerste willen ze de onderdrukkende werking van deze afwijkende myeloïde cellen in tumoren neutraliseren, zodat bestaande immuuntherapieën beter werken. Ten tweede proberen ze gezonde myeloïde cellen, vooral macrofagen, actief in te zetten als therapie: door ze buiten het lichaam genetisch te bewerken met een kunstmatige receptor die tumorcellen herkent, vergelijkbaar met de aanpak bij CAR-T-celtherapie. Zulke CAR-macrofagen ('CAR-M') zouden vervolgens niet alleen zelf tumorweefsel kunnen opruimen, maar ook de rest van het immuunsysteem tegen de tumor kunnen mobiliseren.
De bredere ambitie is dat myeloïde celtherapie een aanvulling wordt op T-celtherapieën, die vooral goed werken bij bloedkankers maar tot nu toe minder effect hebben bij vaste tumoren zoals borst-, long- of alvleesklierkanker. Omdat macrofagen van nature goed doordringen in vast tumorweefsel, hopen onderzoekers juist daar een doorbraak te forceren.
Voorbeelden uit de praktijk
Een mijlpaal was de publicatie van onderzoekers van de University of Pennsylvania in Nature Biotechnology in 2020, waarin Michael Klichinsky en Saar Gill voor het eerst lieten zien dat menselijke macrofagen met een chimere antigeenreceptor (CAR) konden worden uitgerust en tumorcellen effectief opruimden in muismodellen. Dit werk vormde de basis voor het bedrijf Carisma Therapeutics.
Carisma startte in 2021 de eerste klinische studie bij mensen met het middel CT-0508, gericht op solide tumoren die het eiwit HER2 tot overexpressie brengen, zoals bepaalde vormen van borst- en maagkanker. Tussentijdse resultaten, gepresenteerd op oncologiecongressen in 2022 en 2023, toonden aan dat de behandeling veilig toegediend kon worden en dat de macrofagen daadwerkelijk in het tumorweefsel doordrongen — een belangrijk signaal, al bleef de klinische respons bij de meeste patiënten nog beperkt.
Daarnaast onderzoeken groepen wereldwijd hoe je MDSC's kunt uitschakelen met medicijnen, bijvoorbeeld door de signaalstof CSF1R te blokkeren, wat in combinatie met bestaande immuuntherapieën in verschillende vroege studies wordt getest. Het internationale Human Cell Atlas-project, gestart in 2016, brengt intussen op cel-voor-cel-niveau in kaart welke myeloïde subtypes precies in gezond en ziek weefsel voorkomen — cruciale basiskennis voor het ontwerpen van gerichte therapieën. Ook in de neurologie is er aandacht voor myeloïde cellen: microglia, de myeloïde immuuncellen van de hersenen, worden sinds enkele jaren onderzocht als aangrijpingspunt bij ziektes als alzheimer.
Hoe ver is de techniek?
Myeloïde celtherapie tegen kanker bevindt zich nog grotendeels in de fase van vroege klinische studies (fase 1), die vooral de veiligheid en haalbaarheid testen en pas in tweede instantie naar effectiviteit kijken. Dat is enkele jaren minder ver dan CAR-T-therapie, waarvan sinds 2017 al meerdere varianten officieel zijn goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde bloedkankers.
Een belangrijke technische hindernis is dat macrofagen, in tegenstelling tot T-cellen, zich in het lab lastig laten vermenigvuldigen. Dat maakt grootschalige productie van CAR-macrofagen kostbaar en complex. Onderzoekers experimenteren daarom ook met het direct herprogrammeren van macrofagen in het lichaam zelf, bijvoorbeeld met mRNA-technologie, zodat een omslachtig productieproces buiten het lichaam niet meer nodig is.
Een ander obstakel is dat macrofagen van nature zeer beïnvloedbaar zijn door hun omgeving: een tumor kan een ingebrachte, aanvankelijk agressieve CAR-macrofaag alsnog ompolen tot een suppressieve cel. Hoe je die herprogrammering kunt voorkomen, is nog volop onderwerp van onderzoek. Kortom: het principe is aangetoond, de eerste mensen zijn behandeld, maar bewezen, breed inzetbare therapieën zijn er nog niet.
Wie werken eraan?
Carisma Therapeutics, opgericht vanuit onderzoek aan de University of Pennsylvania (Verenigde Staten), is momenteel de meest zichtbare speler op het gebied van CAR-macrofaagtherapie. Andere Amerikaanse biotechbedrijven zoals Myeloid Therapeutics en Cellarity richten zich eveneens op het manipuleren van myeloïde cellen voor kanker- en andere behandelingen.
Op academisch niveau spelen instituten als het MD Anderson Cancer Center en Memorial Sloan Kettering (beide VS) een grote rol in onderzoek naar MDSC's en tumor-macrofagen. In Nederland doen onderzoeksgroepen aan het Leids Universitair Medisch Centrum en Amsterdam UMC onderzoek naar de rol van myeloïde cellen bij kanker en ontstekingsziekten, mede gefinancierd door KWF Kankerbestrijding en de Europese Unie. Het Human Cell Atlas-consortium, met deelnemers uit tientallen landen, levert de fundamentele kennis over celtypes waarop veel van dit toegepaste onderzoek voortbouwt.