Multiomica: alle laagjes van het leven tegelijk bekijken
Stel je voor dat je een auto probeert te begrijpen door alleen naar de motor te kijken. Je mist dan de elektronica, de brandstoftoevoer, de banden en hoe al die onderdelen op elkaar inwerken. Zo werkte biologisch onderzoek lange tijd ook: wetenschappers bestudeerden losse 'laagjes' van het leven, zoals alleen het DNA of alleen de eiwitten, zonder het grotere plaatje te zien. Multiomica is de aanpak waarbij onderzoekers verschillende van die laagjes tegelijk meten en combineren, om zo een vollediger beeld te krijgen van wat er in een cel, orgaan of lichaam gebeurt.
De term is een samentrekking van 'multi' (meerdere) en '-omics', het achtervoegsel dat in de biologie staat voor de grootschalige studie van een bepaald type moleculen. Genomica bestudeert bijvoorbeeld al het DNA van een organisme, transcriptomica alle actieve genen (RNA), en proteomica alle eiwitten. Multiomica combineert twee of meer van deze disciplines in één onderzoek, met als doel patronen te ontdekken die je zou missen als je slechts naar één laag keek. Denk aan een arts die niet alleen een foto maakt, maar ook een MRI-scan en bloedonderzoek combineert om een compleet beeld van een patiënt te krijgen.
Wat is het precies?
Multiomica begint met het verzamelen van monsters, zoals bloed, weefsel of cellen, waaruit vervolgens meerdere soorten moleculaire data worden gehaald. Uit dezelfde buis bloed kan een laboratorium bijvoorbeeld het DNA aflezen (genomica), bepalen welke genen actief zijn (transcriptomica), welke eiwitten aanwezig zijn (proteomica) en welke kleine stofwisselingsproducten er circuleren (metabolomica).
Elke 'omics'-techniek gebruikt eigen apparatuur en methoden. Genomica en transcriptomica draaien vaak op DNA-sequencers, apparaten die de volgorde van de vier DNA-letters (A, C, G en T) aflezen. Proteomica gebruikt doorgaans massaspectrometrie, een techniek die moleculen identificeert aan de hand van hun gewicht en lading. Metabolomica combineert vaak massaspectrometrie met andere scheidingstechnieken zoals vloeistofchromatografie.
De echte uitdaging van multiomica zit niet in het verzamelen van data, maar in het combineren ervan. Elke dataset heeft een andere schaal, ruis en structuur. Onderzoekers gebruiken daarom bio-informatica: wiskundige en statistische methoden, vaak ondersteund door machine learning, om verbanden tussen de verschillende datalagen te leggen. Zo kun je bijvoorbeeld zien dat een bepaalde DNA-variant leidt tot een veranderd eiwit, wat weer een verstoorde stofwisseling veroorzaakt.
Een recentere ontwikkeling is single-cell multiomics, waarbij meerdere omics-lagen gemeten worden in individuele cellen in plaats van in een heel weefselmonster. Dit is belangrijk omdat weefsels uit talloze verschillende celtypen bestaan die zich elk anders gedragen; een gemiddelde over miljoenen cellen verbergt die diversiteit.
Wat wil men ermee bereiken?
Het hoofddoel van multiomica is het vinden van oorzakelijke verbanden in plaats van losse correlaties. Als je alleen genomica gebruikt, zie je welke genetische varianten voorkomen bij een ziekte, maar niet noodzakelijk hoe die variant daadwerkelijk tot de ziekte leidt. Door meerdere omics-lagen te combineren, kunnen onderzoekers de keten van oorzaak tot gevolg beter blootleggen: van DNA, via RNA en eiwitten, tot de uiteindelijke stofwisseling en het ziektebeeld.
Dit sluit aan bij de ambitie van 'precisiegeneeskunde': behandelingen afstemmen op de specifieke moleculaire kenmerken van een individuele patiënt, in plaats van een standaardbehandeling voor iedereen met dezelfde diagnose. Bij kanker bijvoorbeeld kunnen twee tumoren die er onder de microscoop identiek uitzien, moleculair gezien sterk verschillen, met gevolgen voor welke behandeling het beste werkt.
Daarnaast hoopt men met multiomica biomarkers te vinden, meetbare signalen die vroeg een ziekte kunnen aankondigen of de voortgang ervan kunnen volgen. Ook in landbouw en biotechnologie wordt multiomica ingezet, bijvoorbeeld om gewassen te ontwikkelen die beter bestand zijn tegen droogte of ziekten.
Voorbeelden uit de praktijk
The Cancer Genome Atlas (TCGA), gestart in 2006 door het Amerikaanse National Cancer Institute en National Human Genome Research Institute, verzamelde genomische, transcriptomische, epigenetische en proteomische data van meer dan 11.000 tumoren verspreid over 33 kankertypen. Dit project leverde een van de meest gebruikte multiomica-datasets in de kankerbiologie op.
Human Cell Atlas, gelanceerd in 2016, is een internationaal initiatief dat als doel heeft alle celtypen in het menselijk lichaam te karteren met behulp van single-cell multiomics. Duizenden onderzoekers wereldwijd werken hieraan mee.
De NASA Twins Study, waarvan de resultaten in 2019 in het tijdschrift Science werden gepubliceerd, vergeleek astronaut Scott Kelly, die een jaar in de ruimte verbleef, met zijn eenling-tweelingbroer Mark op aarde. Onderzoekers combineerden genomica, transcriptomica, proteomica en microbioomdata om de effecten van langdurige ruimtevluchten op het menselijk lichaam te bestuderen.
UK Biobank, een Brits langlopend bevolkingsonderzoek met data van een half miljoen deelnemers, heeft de afgelopen jaren multiomica-lagen toegevoegd, waaronder grootschalige proteomica- en metabolomicadata, om verbanden tussen genetica, leefstijl en ziekte te onderzoeken.
In de landbouw gebruikt het Amerikaanse Joint Genome Institute multiomica-benaderingen om bodemmicrobiomen en plantengezondheid te bestuderen, met als doel duurzamere landbouwmethoden te ontwikkelen.
Hoe ver is de techniek?
Multiomica is inmiddels een gevestigde onderzoeksmethode in de biomedische wetenschap, maar grotendeels nog een onderzoeksinstrument en nog beperkt een routinematig klinisch hulpmiddel. De kosten van DNA-sequencing zijn de afgelopen twee decennia enorm gedaald, wat grootschalige genomica betaalbaar heeft gemaakt. Proteomica en metabolomica zijn technisch complexer en duurder, en de technologie daarvoor ontwikkelt zich nog steeds snel.
Een belangrijke belemmering is dat de hoeveelheid data enorm is en dat het combineren van verschillende omics-lagen wiskundig en computationeel zwaar blijft. Er bestaat nog geen standaardmanier om alle soorten omics-data op elkaar af te stemmen, en verschillende laboratoria gebruiken verschillende protocollen, wat vergelijking tussen studies moeilijk maakt.
Single-cell multiomics is een van de snelst groeiende deelgebieden. Bedrijven als 10x Genomics brachten vanaf 2019 commerciële platforms op de markt waarmee onderzoekers meerdere omics-lagen in individuele cellen tegelijk kunnen meten. Ook ruimtelijke multiomica, waarbij je niet alleen weet welke moleculen aanwezig zijn maar ook waar precies in een weefsel, is sterk in ontwikkeling.
Klinische toepassing in de spreekkamer blijft nog beperkt tot specifieke gevallen, vooral in de oncologie, waar sommige ziekenhuizen al genomische en soms ook transcriptomische analyses combineren om behandelkeuzes te onderbouwen. Een volledige multiomica-aanpak als standaardonderdeel van de zorg is nog toekomst, mede door kosten, de noodzaak van gespecialiseerde expertise en het ontbreken van brede klinische validatie.
Wie werken eraan?
Internationale initiatieven zoals de Human Cell Atlas brengen duizenden onderzoekers uit tientallen landen samen. In de Verenigde Staten speelt het National Institutes of Health (NIH) een centrale rol, onder meer via het National Cancer Institute en het National Human Genome Research Institute. Onderzoeksinstituten zoals het Broad Institute (verbonden aan MIT en Harvard) en het Amerikaanse Joint Genome Institute behoren tot de voorlopers.
In Europa coördineert het European Bioinformatics Institute (EBI), onderdeel van het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Cambridge, veel data-infrastructuur voor multiomica-onderzoek. Het Wellcome Sanger Institute in het Verenigd Koninkrijk is eveneens een belangrijke speler, mede dankzij zijn rol in grootschalige sequencingprojecten.
Op bedrijfsniveau leveren Illumina en Thermo Fisher Scientific de apparatuur voor respectievelijk DNA-sequencing en massaspectrometrie die aan de basis van veel multiomica-onderzoek staat. 10x Genomics is een belangrijke aanbieder van single-cell multiomics-technologie. In Nederland draagt onder meer het UMC Utrecht bij aan multiomica-onderzoek, onder andere binnen oncologisch onderzoek.