Multimerisatie: hoe losse eiwitten samensmelten tot krachtige nanostructuren
Stel je een los legoblokje voor. Op zichzelf kan het niet veel: het is klein, kwetsbaar en heeft weinig functie. Klik je er meerdere aan elkaar, dan ontstaat een stevige, functionele structuur die veel meer kan dan de som van de losse blokjes. Iets vergelijkbaars gebeurt op moleculair niveau met eiwitten, de werkpaardjes van elke levende cel. Wanneer meerdere eiwitmoleculen spontaan of doelbewust aan elkaar klonteren tot één groter geheel, spreken biologen van multimerisatie.
Dit klinkt abstract, maar multimerisatie is overal om ons heen. Zuurstof wordt door je bloed vervoerd dankzij hemoglobine, een eiwit dat pas werkt omdat vier losse onderdelen samen één functionele eenheid vormen. En het beruchte 'spike-eiwit' waarmee het coronavirus cellen binnendringt, is in werkelijkheid geen los eiwit maar een hechte bundel van drie identieke eiwitketens. Juist dat inzicht — dat vorm en functie ontstaan door samenvoeging — is de afgelopen jaren uitgegroeid tot een krachtig hulpmiddel voor wetenschappers die vaccins, medicijnen en nieuwe biomaterialen ontwerpen.
Wat is het precies?
Een eiwit is opgebouwd uit een lange keten aminozuren die zich vouwt tot een specifieke driedimensionale vorm. Zo'n losse, gevouwen eenheid heet een monomeer (van het Griekse 'mono', één, en 'meros', deel). Onder de juiste omstandigheden kunnen meerdere monomeren elkaar herkennen en aan elkaar vastklikken. Het resultaat heet een multimeer: twee eenheden vormen een dimeer, drie een trimeer, vier een tetrameer, en grotere complexen — soms tientallen subeenheden — krijgen namen als nanodeeltje of eiwitkooi.
Die verbindingen ontstaan meestal niet door sterke chemische bindingen, maar door een precies samenspel van zwakkere krachten: waterafstotende (hydrofobe) oppervlakken die elkaar 'zoeken' in een waterige omgeving, waterstofbruggen en elektrische aantrekking tussen specifieke plekken op het eiwitoppervlak. Omdat deze plekken zeer specifiek zijn, is multimerisatie geen willekeurige klontering: eiwitten herkennen alleen de juiste partners en nemen daarbij vaak een symmetrische, bijna kristalachtige vorm aan.
Sommige eiwitten multimeriseren volledig vanzelf, een proces dat zelfassemblage wordt genoemd. Ferritine, het eiwit dat ijzer opslaat in je lichaam, vouwt bijvoorbeeld spontaan tot een holle bol van 24 identieke subeenheden. Wetenschappers maken dankbaar gebruik van dit soort natuurlijke 'bouwpakketten' als steiger (scaffold) waarop ze andere, medisch interessante eiwitten kunnen bevestigen.
Waar de natuur tekortschiet, grijpt de computer in. Met technieken als Rosetta en, recenter, AI-modellen die eiwitvouwing voorspellen, kunnen onderzoekers tegenwoordig volledig nieuwe multimerisatiedomeinen ontwerpen: korte, kunstmatige bouwstenen die twee eiwitten dwingen zich in een gewenste vorm en verhouding aan elkaar te binden. Dit computationeel eiwitontwerp heeft de mogelijkheden van multimerisatie de afgelopen tien jaar enorm vergroot, van toevallige natuurlijke vondsten naar doelgericht maatwerk.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer achter onderzoek naar multimerisatie is het immuunsysteem slimmer aan het werk zetten. Het afweersysteem reageert doorgaans krachtiger op een doelwit waarvan het meerdere identieke kopieën dicht bij elkaar tegenkomt, omdat afweercellen dan sterker geprikkeld worden om antistoffen te maken. Door een virusonderdeel — bijvoorbeeld een stukje spike-eiwit — in veelvoud op een nanodeeltje te presenteren in plaats van los in de bloedbaan, hopen onderzoekers een krachtigere en breder werkzame afweerreactie op te wekken, vaak met een lagere dosis.
Daarnaast helpt multimerisatie eiwitten stabieler te maken. Een los spike-eiwit valt bijvoorbeeld makkelijk uiteen in een vorm die het immuunsysteem minder goed herkent; door het gedwongen in zijn trimere, natuurlijke vorm te 'bevriezen', blijft het langer intact en leidt het tot betere antistoffen.
Buiten vaccins speelt multimerisatie ook een rol bij het ontwerpen van medicijnen (bijvoorbeeld antilichamen die met meerdere 'armen' tegelijk aan een doelwit hechten voor een sterker effect), bij diagnostische testen, en bij het bouwen van nieuwe biomaterialen zoals moleculaire kooien die medicijnen kunnen vervoeren en gericht vrijgeven. Het is dus geen doel op zich, maar een veelzijdig gereedschap dat in uiteenlopende hoeken van de biotechnologie opduikt.
Voorbeelden uit de praktijk
Novavax (2020-2022): Het Amerikaanse bedrijf Novavax ontwikkelde een coronavaccin (NVX-CoV2373) waarbij het spike-eiwit in insectencellen wordt geproduceerd en vervolgens, dankzij een technische truc, in zijn stabiele trimere vorm blijft. Dit vaccin kreeg in 2022 goedkeuring van onder meer de Amerikaanse FDA.
mRNA-vaccins van Moderna en Pfizer/BioNTech (2020): Ook deze vaccins coderen niet zomaar voor het spike-eiwit, maar voor een versie met kleine mutaties die het eiwit dwingen zijn juiste, trimere 'prefusievorm' aan te nemen — werk waar onder meer het laboratorium van structuurbioloog Jason McLellan een belangrijke bijdrage aan leverde.
Ferritine-nanodeeltjesvaccin tegen influenza (vanaf 2020): Het Vaccine Research Center van de Amerikaanse gezondheidsinstelling NIH testte een griepvaccin waarbij een stukje van het griepvirus op een ferritine-nanodeeltje is bevestigd, in de hoop een breder werkzaam griepvaccin te krijgen.
'Mosaic'-nanodeeltjes tegen coronavirussen (2022): Het laboratorium van structuurbioloog Pamela Bjorkman aan Caltech presenteerde nanodeeltjes die niet één, maar acht verschillende stukjes van coronavirussen tegelijk op hetzelfde ferritine-bolletje dragen, in een poging bescherming te bieden tegen toekomstige virusvarianten en verwante virussen.
Computationeel ontworpen nanodeeltjesvaccins (Icosavax, tot 2023): Het biotechbedrijf Icosavax bouwde voort op ontwerptechnieken uit het laboratorium van David Baker aan de University of Washington om volledig kunstmatige, zichzelf assemblerende eiwitdeeltjes te maken voor vaccins tegen RSV en hMPV, twee veelvoorkomende luchtwegvirussen. Het bedrijf werd in 2023 overgenomen door farmaceut AstraZeneca.
Hoe ver is de techniek?
Multimerisatie als ontwerpprincipe is voor een deel al volwassen technologie: de trimeer-stabilisatie in coronavaccins en het Novavax-nanodeeltje zijn al bij miljoenen mensen toegediend en hebben hun waarde bewezen. Op dat vlak is dit dus geen toekomstmuziek, maar een bestaand onderdeel van de vaccinologie.
Complexere toepassingen, zoals mozaïeknanodeeltjes met acht of meer verschillende antigenen, of volledig computationeel ontworpen deeltjes voor nieuwe ziekteverwekkers, bevinden zich grotendeels nog in de preklinische fase of vroege klinische studies. De ontwikkeling gaat wel opvallend snel, mede dankzij de opkomst van AI-gereedschappen die eiwitstructuren kunnen voorspellen en ontwerpen. Dat dit vakgebied volwassen wordt, bleek ook uit de Nobelprijs voor Scheikunde die David Baker in 2024 ontving, mede voor zijn werk aan het computationeel ontwerpen van zulke zelfassemblerende eiwitstructuren.
Toch zijn er nog reële obstakels. Een kunstmatige steiger zoals ferritine kan zelf ook een immuunreactie oproepen, wat de werking van een vaccin kan compliceren als iemand het middel vaker toegediend krijgt. Ook is het op grote schaal en consistent produceren van complexe, veelledige eiwitstructuren technisch lastiger en duurder dan het maken van een simpel los eiwit. En zoals bij elke nieuwe platformtechnologie ontbreken nog de decennia aan praktijkervaring die er wel zijn voor klassieke vaccins.
Wie werken eraan?
Op het gebied van computationeel eiwitontwerp geldt het Institute for Protein Design aan de University of Washington, onder leiding van David Baker, als internationale koploper. Op vaccingebied zijn Amerikaanse spelers dominant: het bedrijf Novavax, het Vaccine Research Center van de Amerikaanse gezondheidsinstelling NIAID/NIH, en universitaire labs zoals dat van Pamela Bjorkman aan Caltech. Het voormalige bedrijf Icosavax, inmiddels onderdeel van AstraZeneca, brengt academisch ontwerpwerk verder richting de kliniek.
Daarnaast financieren internationale organisaties zoals CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) meerdere onderzoeksgroepen wereldwijd die met nanodeeltjes en multimerisatie experimenteren, vaak met het oog op vaccins tegen toekomstige pandemieën. Ook Europese en Aziatische universiteiten en biotechbedrijven doen onderzoek op dit terrein, al blijft de Verenigde Staten voorlopig het zwaartepunt van zowel het fundamentele onderzoek als de klinische toepassing.