Mucopolysaccharidose: wat een zeldzame stofwisselingsziekte ons leert over de toekomst van gentherapie
Stel je een stad voor waar het vuilnisophaalbedrijf plotseling stopt met werken. Straten, tuinen en huizen raken langzaam vol met afval dat niemand meer wegbrengt. Precies dat gebeurt in de cellen van mensen met mucopolysaccharidose (afgekort MPS): een groep zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekten waarbij het lichaam een bepaald soort 'celafval' niet goed kan afbreken. Dat afval stapelt zich op in bijna elk orgaan, met ernstige gevolgen voor onder meer botten, gewrichten, hart, longen en soms de hersenen.
MPS komt in een nieuwsartikel op deze site vaak naar voren omdat de ziekte een testcase is geworden voor nieuwe medische technologie. Omdat de oorzaak precies bekend is — één ontbrekend of defect enzym — proberen onderzoekers met gentherapie, enzymvervangingstherapie en stamceltransplantaties het probleem letterlijk bij de bron aan te pakken. Wat hier wordt geleerd, is relevant voor honderden andere zeldzame genetische aandoeningen.
Wat is het precies?
In elke lichaamscel zitten kleine 'recyclingfabriekjes': lysosomen. Zij breken afvalstoffen af met behulp van enzymen, gespecialiseerde eiwitten die als een soort chemische schaar knippen in grotere moleculen. Bij mucopolysaccharidose ontbreekt door een genetische fout één van de enzymen die nodig zijn om glycosaminoglycanen (GAG's) af te breken — lange suikerketens die onder meer kraakbeen, bindweefsel en de hoornvliezen van de ogen structuur geven. Vroeger heetten deze stoffen mucopolysacchariden, vandaar de naam van de ziekte.
Zonder het juiste enzym stapelen GAG's zich op in de lysosomen. Cellen raken 'verstopt', functioneren slechter en beschadigen uiteindelijk het omliggende weefsel. Omdat GAG's overal in het lichaam voorkomen, treft de schade meerdere organen tegelijk: het skelet vervormt, gewrichten worden stijf, hartkleppen verdikken, luchtwegen vernauwen en bij sommige types raakt ook het centrale zenuwstelsel aangetast.
Er bestaan meerdere types, elk gekoppeld aan een ander ontbrekend enzym: MPS I (ziekte van Hurler/Scheie), MPS II (ziekte van Hunter), MPS III (syndroom van Sanfilippo), MPS IV (syndroom van Morquio), MPS VI (Maroteaux-Lamy) en MPS VII (Sly), met verschillende varianten binnen elk type. De ernst en de leeftijd waarop klachten beginnen, lopen sterk uiteen: sommige kinderen worden al voor hun eerste verjaardag ernstig ziek, andere patiënten krijgen pas op volwassen leeftijd milde klachten.
Vrijwel alle vormen zijn autosomaal recessief, wat betekent dat een kind de ziekte alleen krijgt als het van beide ouders een afwijkend gen erft. MPS II (Hunter) is een uitzondering: die erft X-gebonden over en komt daardoor vrijwel alleen bij jongens voor.
Wat wil men ermee bereiken?
Het uiteindelijke doel is simpel te formuleren, maar moeilijk te bereiken: het ontbrekende enzym terugbrengen in het lichaam, vroeg genoeg om onomkeerbare schade te voorkomen. Daarvoor bestaan grofweg drie strategieën.
De eerste is enzymvervangingstherapie (ERT, van het Engelse enzyme replacement therapy): patiënten krijgen via een infuus regelmatig — meestal wekelijks — een kunstmatig geproduceerde versie van het ontbrekende enzym toegediend. Dit remt de opstapeling in veel organen, maar is geen genezing: de behandeling moet levenslang worden herhaald en het enzym bereikt de hersenen nauwelijks, omdat de bloed-hersenbarrière grote eiwitten tegenhoudt.
De tweede strategie is een stamceltransplantatie (ook wel beenmergtransplantatie), waarbij bloedvormende stamcellen van een donor het gezonde enzym blijvend gaan produceren. Dit kan bij sommige typen ook de hersenen bereiken, maar de ingreep is zwaar en risicovol, en werkt het beste als die zeer vroeg — soms al vlak na de geboorte — wordt uitgevoerd.
De derde en nieuwste strategie is gentherapie: patiënten krijgen een correcte kopie van het defecte gen ingebracht, vaak met een onschadelijk gemaakt virus (een zogeheten AAV-vector) als 'postbode'. Het idee is dat het lichaam vervolgens zelf, blijvend, het ontbrekende enzym aanmaakt — in potentie na één behandeling in plaats van levenslange infusen. Dit veld staat nog volop in ontwikkeling en de beloften zijn groter dan de bewezen resultaten tot nu toe.
Voorbeelden uit de praktijk
Aldurazyme (werkzame stof laronidase), ontwikkeld door BioMarin en Sanofi Genzyme, was een van de eerste enzymvervangingstherapieën voor MPS I en werd in 2003 goedgekeurd door de Amerikaanse en Europese toezichthouders. Het bewees dat kunstmatig geproduceerde enzymen via een infuus daadwerkelijk klachten konden verminderen.
Elaprase (idursulfase) van het farmaciebedrijf Shire, later overgenomen door Takeda, kreeg in 2006 goedkeuring als ERT voor MPS II (Hunter-syndroom) en is nog altijd een van de standaardbehandelingen.
Vimizim (elosulfase alfa) van BioMarin werd in 2014 goedgekeurd voor MPS IVA (Morquio A) en Naglazyme (galsulfase), eveneens van BioMarin, voor MPS VI (Maroteaux-Lamy) al in 2005 — beide voorbeelden van hoe ERT stap voor stap is uitgebreid naar zeldzamere subtypen.
Op het gebied van gentherapie is RGX-121 van het Amerikaanse bedrijf RegenxBio een veelbesproken kandidaat: een eenmalige toediening rechtstreeks in het hersenvocht, bedoeld om ook de neurologische schade bij MPS II te remmen, die in vervolgonderzoek na eerdere kleinschalige studies is getest.
Niet elk traject verloopt zonder tegenslag. Het Franse biotechbedrijf Lysogene testte een gentherapie (LYS-SAF302) voor het Sanfilippo-syndroom type A (MPS IIIA), maar het programma werd in 2021 stilgelegd nadat een deelnemend kind aan de studie was overleden — een pijnlijke herinnering dat experimentele behandelingen ook grote risico's kennen en dat niet elk veelbelovend idee de eindstreep haalt.
Hoe ver is de techniek?
Enzymvervangingstherapie is voor meerdere MPS-typen al twintig jaar praktijk en wordt wereldwijd toegepast, al blijft het een dure, levenslange behandeling die de ziekte remt maar niet geneest, en die weinig effect heeft op hersenklachten.
Gentherapie voor MPS bevindt zich overwegend nog in klinische studiefases (fase 1 tot en met 3), met wisselende resultaten. Voor sommige typen, zoals Sanfilippo A, lopen langlopende trajecten waarbij bedrijven en universitaire onderzoeksgroepen resultaten van eerdere kleine studies proberen te bevestigen in grotere groepen patiënten; de precieze regelgevende status verschilt per land en verandert regelmatig, dus lezers doen er goed aan de actuele stand bij officiële bronnen te checken in plaats van op berichtgeving uit het verleden te vertrouwen.
Belangrijke obstakels blijven: het lastig bereiken van de hersenen met therapieën die via de bloedbaan worden toegediend, de vraag hoe lang het effect van een eenmalige gentherapie aanhoudt, mogelijke afweerreacties tegen de virale 'postbode', de zeer hoge kosten van deze behandelingen, en het feit dat schade die al is ontstaan vaak niet meer wordt teruggedraaid — vroege diagnose blijft daarom cruciaal, wat weer pleit voor uitbreiding van hielprikscreening bij pasgeborenen.
Wie werken eraan?
BioMarin Pharmaceutical (Verenigde Staten) en Sanofi (via de overgenomen divisie Genzyme) zijn al decennialang de grootste spelers op het gebied van enzymvervangingstherapie voor MPS. Takeda (Japan, na overname van Shire) speelt een vergelijkbare rol voor MPS II.
Op gentherapiegebied zijn RegenxBio en Ultragenyx (beide Verenigde Staten) actief met AAV-gebaseerde programma's, vaak in samenwerking met academische centra. Universitaire onderzoeksgroepen, onder meer in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Frankrijk en Nederland, dragen bij aan fundamenteel onderzoek en vroege klinische studies. In Nederland doet met name het Erasmus MC in Rotterdam al lange tijd onderzoek naar MPS-typen en behandelmethoden.
Patiëntenorganisaties zoals de internationale MPS Society en nationale zusterorganisaties spelen een belangrijke rol: zij financieren onderzoek, brengen patiënten en onderzoekers samen en zorgen voor betrouwbare voorlichting aan families die met de diagnose te maken krijgen.