mTORC1: de moleculaire schakelaar tussen groeien en opruimen
Stel je een cel voor als een klein bedrijf. Soms is er genoeg geld en grondstof binnen om te investeren in nieuwe machines en personeel: dan gaat het bedrijf bouwen en uitbreiden. Andere keren is het karig, en moet het bedrijf bezuinigen, oude voorraden hergebruiken en op de winkel passen. In elke cel van ons lichaam bestaat er een eiwitcomplex dat precies deze knop omzet: mTORC1. Het meet voortdurend hoeveel voedingsstoffen, energie en groeisignalen er beschikbaar zijn, en bepaalt op basis daarvan of de cel in "bouwmodus" of in "spaarmodus" gaat.
mTORC1 staat voor mechanistic target of rapamycin complex 1, een naam die verwijst naar rapamycine, een stof die deze route kan blokkeren. De signaalroute is een van de belangrijkste schakelpunten in de biologie van groei, stofwisseling en veroudering. Ze speelt een rol bij kanker, diabetes, orgaantransplantaties en, steeds prominenter, bij onderzoek naar een langer en gezonder leven. In dit artikel leggen we uit hoe deze route werkt, wat wetenschappers ermee willen bereiken, en hoe ver het onderzoek al is.
Wat is het precies?
mTORC1 is geen los eiwit, maar een complex: een samenwerkingsverband van meerdere eiwitten die samen één functionele eenheid vormen. De kern is het eiwit mTOR, een zogeheten kinase — een enzym dat andere eiwitten activeert of deactiveert door er een fosfaatgroepje aan te plakken. mTOR komt voor in twee verschillende complexen, mTORC1 en mTORC2, die verschillende partnereiwitten hebben en andere taken uitvoeren. mTORC1 is het best begrepen en het meest onderzocht van de twee.
mTORC1 bevindt zich vooral op het oppervlak van het lysosoom, het "recyclingstation" van de cel waar afvalstoffen worden afgebroken. Die locatie is niet toevallig: het lysosoom is ook de plek waar de cel aminozuren detecteert, de bouwstenen van eiwitten. Via een groep sensoreiwitten, de zogeheten Rag-GTPasen, wordt mTORC1 naar het lysosoomoppervlak gedirigeerd zodra er voldoende aminozuren aanwezig zijn, met name het aminozuur leucine.
Maar aminozuren zijn niet het enige signaal. mTORC1 combineert meerdere inputs tegelijk. Groeifactoren zoals insuline activeren een keten van eiwitten (PI3K en Akt) die op hun beurt een remmer van mTORC1, het TSC1/TSC2-complex, uitschakelen. Wanneer die rem eraf gaat, wordt het eiwit Rheb actief, en Rheb is de directe aanzetter van mTORC1. Tegelijkertijd houdt de cel de energiebalans in de gaten via het enzym AMPK: bij energietekort remt AMPK mTORC1 juist af, ook als er voldoende aminozuren zijn. Ook zuurstofniveau speelt mee. mTORC1 is dus een soort rekenmachine die al deze signalen samenvoegt tot één besluit.
Is dat besluit "groeien", dan zet mTORC1 twee eiwitten aan het werk, S6K1 en 4E-BP1, die samen de aanmaak van nieuwe eiwitten in de cel opvoeren. Tegelijk remt mTORC1 een proces genaamd autofagie — het opruimen en recyclen van versleten celonderdelen — door het eiwit ULK1 te blokkeren. Is het besluit "spaarstand", dan gebeurt het omgekeerde: minder nieuwe eiwitproductie, meer autofagie. Rapamycine, de stof waar de route naar vernoemd is, remt mTORC1 kunstmatig en duwt de cel dus richting spaarstand, ook als er eigenlijk voldoende voedingsstoffen zijn.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers bestuderen mTORC1 vanuit meerdere invalshoeken tegelijk, en dat verklaart waarom het zo'n populair onderwerp is geworden. Ten eerste is er de directe medische toepassing: omdat mTORC1 celgroei en de afweerreactie van het lichaam beïnvloedt, kan het remmen ervan nuttig zijn bij orgaantransplantaties, waar een te actief immuunsysteem het nieuwe orgaan afstoot, en bij bepaalde kankers, waar cellen juist ongeremd willen groeien.
Ten tweede is er het verouderingsonderzoek. In vrijwel elk modelorganisme dat is getest — gist, wormen, fruitvliegen en muizen — verlengt het remmen van de TOR-route de levensduur en vertraagt het bepaalde verouderingsverschijnselen. Dat heeft geleid tot de hypothese dat een chronisch te actieve mTORC1-route bijdraagt aan veroudering, mogelijk doordat het lichaam te veel in "bouwmodus" blijft staan en te weinig aan celonderhoud en opruiming doet. Dit sluit aan bij een ouder gegeven: calorierestrictie, dus structureel iets minder eten dan gebruikelijk, verlengt bij veel diersoorten eveneens de levensduur, en calorierestrictie remt onder meer mTORC1 af. Vandaar de zoektocht naar stoffen die de gunstige effecten van vasten nabootsen zonder dat mensen daadwerkelijk hoeven te vasten, de zogeheten calorierestrictie-mimetica.
Ten derde speelt mTORC1 een rol bij stofwisselingsziekten zoals diabetes type 2 en obesitas, waarbij de balans tussen groei- en spaarsignalen verstoord is. Het onderliggende doel van al dit onderzoek is steeds hetzelfde: leren hoe je deze ene schakelaar precies genoeg kunt bijsturen om ziekte te voorkomen of te behandelen, zonder de belangrijke, gezonde functies van de route te verstoren.
Voorbeelden uit de praktijk
Rapamycine, ook bekend als sirolimus, werd begin jaren zeventig geïsoleerd uit een bodembacterie die op Paaseiland (Rapa Nui) werd aangetroffen. Aanvankelijk onderzocht als schimmelwerend middel, bleek de stof later het afweersysteem te onderdrukken. In 1999 keurde de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA sirolimus goed als immunosuppressivum om afstoting na niertransplantatie te voorkomen — nog altijd een van de belangrijkste toepassingen.
Everolimus, een chemisch aangepaste variant van rapamycine, is goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde vormen van nier- en borstkanker, en voor hersentumoren die ontstaan bij tubereuze sclerose complex, een zeldzame genetische aandoening waarbij de mTORC1-route door een mutatie in de rem (TSC1 of TSC2) juist voortdurend "aan" staat. Temsirolimus, een verwante stof, is goedgekeurd voor gevorderd niercelcarcinoom.
Een veelgeciteerd dierexperiment is de studie van Harrison en collega's, gepubliceerd in 2009 in het tijdschrift Nature als onderdeel van het Interventions Testing Program van het Amerikaanse National Institute on Aging. Hierin verlengde rapamycine de levensduur van genetisch gevarieerde muizen, opvallend genoeg zelfs wanneer de behandeling pas op relatief hoge leeftijd startte. Dit resultaat gaf een flinke impuls aan het idee dat mTORC1-remming ook bij oudere organismen nog nuttig kan zijn.
Bij mensen is voorzichtig onderzoek gedaan naar mTORC1-remmers bij gezonde ouderen, gericht op de afweerfunctie in plaats van directe levensverlenging; verschillende kleinschalige klinische studies rapporteerden bijvoorbeeld minder luchtweginfecties bij ouderen na een lage, kortdurende dosis van een mTORC1-remmend middel. Ook loopt er een langlopend onderzoek bij honden, het zogeheten Dog Aging Project van de University of Washington, waarin wordt onderzocht of lage doses rapamycine bij oudere honden de gezondheid en levensduur kunnen verbeteren — huisdieren verouderen sneller dan mensen en leven in dezelfde omgeving, wat ze een bruikbaar tussenmodel maakt.
Hoe ver is de techniek?
De basisbiologie van mTORC1 is inmiddels stevig onderbouwd: de route is sinds de ontdekking van het TOR-gen in gist begin jaren negentig in duizenden studies in kaart gebracht, en mTOR-remmers worden al tientallen jaren veilig gebruikt in de kliniek voor transplantatiepatiënten en bepaalde kankers. In die zin is de techniek volwassen en bewezen.
Veel minder ver gevorderd is het gebruik van mTORC1-remming om veroudering zelf af te remmen bij gezonde mensen. Dat blijft vooralsnog experimenteel. De doses die nodig zijn voor transplantatiepatiënten onderdrukken het afweersysteem sterk en geven bijwerkingen zoals mondzweren, verhoogd cholesterol en een grotere infectiegevoeligheid — onwenselijk voor iemand die juist gezond is. Onderzoekers experimenteren daarom met lagere, met tussenpozen toegediende doses, in de hoop de gunstige effecten te behouden terwijl de bijwerkingen afnemen, maar de optimale dosering voor mensen is nog niet vastgesteld.
Een andere onzekerheid is de vertaalslag van dier naar mens: resultaten uit gist, wormen en muizen zijn niet automatisch één-op-één toepasbaar op mensen, die veel langer leven en een complexere fysiologie hebben. Grote, langlopende klinische studies die daadwerkelijk levensduur of "gezonde jaren" bij mensen meten, ontbreken nog goeddeels, mede omdat zulk onderzoek jaren tot decennia zou duren. Ondanks die onzekerheden gebruiken sommige biohackers en longevity-enthousiastelingen off-label al rapamycine in lage doses, iets wat door artsen en onderzoekers doorgaans wordt afgeraden zolang de veiligheid op lange termijn bij gezonde mensen niet goed is aangetoond.
Wie werken eraan?
De TOR-route werd begin jaren negentig ontdekt in gistcellen door onder anderen Michael Hall aan de Universiteit van Basel, tijdens onderzoek naar hoe rapamycine celgroei stillegt. Enkele jaren later identificeerden meerdere Amerikaanse laboratoria, waaronder dat van David Sabatini, de zoogdiervariant mTOR. Beide onderzoekers worden gezien als sleutelfiguren in het veld en hun laboratoria hebben decennialang bijgedragen aan het in kaart brengen van de route.
Op het gebied van veroudering en gezondheidsspanne zijn onder meer het Buck Institute for Research on Aging in Californië en onderzoeksgroepen aan de University of Washington, waaronder die van Matt Kaeberlein, actief. Het Amerikaanse National Institute on Aging financiert via het Interventions Testing Program systematisch dierstudies naar levensduurverlengende stoffen, waaronder rapamycine-varianten. Farmaceutische bedrijven zoals Novartis hebben decennialang onderzoek gedaan naar mTOR-remmers voor transplantatie en kanker, en er zijn kleinere, gespecialiseerde biotechbedrijven ontstaan die zich specifiek richten op mTORC1-remming voor veroudering en immuunfunctie bij ouderen. Geografisch ligt het zwaartepunt van dit onderzoek vooral in de Verenigde Staten en Zwitserland, met bijdragen van onderzoeksgroepen wereldwijd, onder meer in het Verenigd Koninkrijk en Singapore.