Moleculaire lijm-medicijn: hoe je cellen hun eigen eiwitten laat opruimen
Stel je een nietje voor dat twee losse papieren vastklikt die normaal nooit bij elkaar zouden komen. Een moleculaire lijm werkt ongeveer zo, maar dan in een cel: het is een klein molecuul dat twee eiwitten aan elkaar plakt die elkaar normaal niet herkennen. Het bijzondere is welk tweede eiwit er meestal bij gehaald wordt: een onderdeel van het 'afvalverwerkingssysteem' van de cel. Zodra de lijm het ziekmakende eiwit aan dit afvalsysteem vastplakt, wordt dat eiwit gemarkeerd en afgebroken, alsof er een vuilniszakje omheen gaat dat de cel zelf weggooit.
Dit is een fundamenteel andere aanpak dan de meeste bestaande medicijnen. Klassieke pillen blokkeren meestal de werking van een eiwit door zich in een actieve plek te nestelen, zoals een prop in een afvoerputje. Een moleculaire lijm laat het eiwit juist helemaal verdwijnen. Dat opent deuren naar ziekmakende eiwitten die tot nu toe als 'onaanpakbaar' golden, omdat ze geen duidelijke plek hebben waar een klassiek medicijn zich aan kan vastklampen. Het bekendste voorbeeld bestaat al decennia, zonder dat artsen aanvankelijk wisten hoe het werkte: thalidomide, berucht geworden als softenon.
Wat is het precies?
Om te snappen hoe een moleculaire lijm werkt, moet je eerst het afvalsysteem van de cel kennen: het ubiquitine-proteasoomsysteem. Cellen plakken voortdurend een klein eiwitlabel genaamd ubiquitine op eiwitten die aan vervanging toe zijn. Dat label wordt aangebracht door een groep enzymen die E3-ubiquitineligasen heet. Zodra een eiwit genoeg van die labels heeft, herkent een soort celcrematorium, het proteasoom, dit als afval en breekt het eiwit volledig af tot bouwstenen.
Een moleculaire lijm grijpt precies op dit systeem in. Het molecuul bindt zich aan zo'n E3-ligase en verandert tegelijk subtiel het oppervlak ervan, waardoor er een nieuwe, kleverige plek ontstaat. Een ziekmakend eiwit dat toevallig qua vorm bij die nieuwe plek past, hecht zich daaraan vast, krijgt ubiquitine-labels opgeplakt en wordt afgevoerd naar het proteasoom. Het doeleiwit wordt dus niet geremd, maar letterlijk opgeruimd.
Dit verschilt van een verwante, bekendere techniek genaamd PROTAC (proteolysis targeting chimera). Een PROTAC is een hometer, twee bindende uiteinden verbonden door een chemische 'arm': het ene uiteinde pakt het doeleiwit, het andere het E3-ligase. Een moleculaire lijm is meestal veel kleiner en heeft die verbindende arm niet; het is één compact molecuul dat zelf een nieuw contactvlak creëert tussen twee eiwitten die zonder die lijm niets met elkaar te maken zouden hebben. Kleiner betekent vaak: makkelijker door de cel op te nemen en goedkoper te maken, maar ook lastiger om vooraf te ontwerpen, omdat er minder ruimte is om te sleutelen.
Wat wil men ermee bereiken?
De drijfveer achter dit onderzoeksveld is simpel: veel ziekmakende eiwitten hebben geen 'grip' waar een traditioneel medicijn zich aan kan vastzetten. Denk aan eiwitten die celdeling aansturen bij kanker, of eiwitten zonder duidelijke enzymactiviteit die toch cruciaal zijn in een ziekteproces. Onderzoekers noemen dit wel 'ondrugbare' doelwitten. Omdat een moleculaire lijm niet afhankelijk is van een actieve plek maar van afbraak, kan het in principe ook grip krijgen op dit soort eiwitten.
Een tweede voordeel is werkingsduur. Een klassieke remmer werkt alleen zolang hij aan het eiwit vastzit; zodra de concentratie in het bloed daalt, herstelt de functie van het eiwit zich. Een moleculaire lijm hoeft maar kort aanwezig te zijn: eenmaal afgebroken, moet de cel het eiwit helemaal opnieuw aanmaken voordat het weer actief kan worden. Dat kan betekenen dat lagere doses, minder vaak toegediend, al effect hebben, wat in theorie bijwerkingen kan beperken.
Een derde doel is selectiviteit via een omweg. Bij de klassieke IMiD-medicijnen (zie hieronder) blijkt dat subtiele vormverschillen bepalen welke eiwitten wel en niet worden afgebroken. Door de chemische structuur van de lijm aan te passen, proberen onderzoekers te sturen welk 'neosubstraat' (het nieuwe doeleiwit dat door de lijm wordt aangetrokken) wordt opgeruimd, met als einddoel: alleen het ziekmakende eiwit weg, de rest van de cel met rust.
Voorbeelden uit de praktijk
Het oudste en bekendste voorbeeld is onbedoeld ontdekt. Thalidomide werd in de jaren vijftig als kalmerend middel verkocht en veroorzaakte ernstige geboorteafwijkingen. Pas in 2010 toonde een Japans onderzoeksteam onder leiding van Hiroshi Handa aan dat thalidomide zich bindt aan het eiwit cereblon, een onderdeel van een E3-ligasecomplex. Decennia na de ramp bleek dit dezelfde eigenschap die de huidige medische toepassingen van thalidomide-achtige stoffen mogelijk maakt.
Op die ontdekking bouwden onderzoekers verder met lenalidomide en pomalidomide, verwante stoffen die bekendstaan als IMiDs (immunomodulerende medicijnen). Deze middelen plakken via cereblon de eiwitten IKZF1 en IKZF3 vast, twee transcriptiefactoren die kankercellen bij multipel myeloom (een vorm van beenmergkanker) nodig hebben om te overleven. Lenalidomide (merknaam Revlimid) kreeg rond 2005-2006 goedkeuring van de Amerikaanse FDA en behoort sindsdien tot de standaardbehandeling van deze ziekte.
Een ander voorbeeld is indisulam, een stof die al in de jaren negentig tegen kanker werd getest, zonder dat bekend was hoe hij werkte. Later onderzoek, gepubliceerd rond 2017, liet zien dat indisulam het spliceringseiwit RBM39 koppelt aan de E3-ligase-adapter DCAF15, waardoor RBM39 wordt afgebroken. Omdat veel kankercellen extra gevoelig zijn voor verlies van RBM39, wordt dit mechanisme nu gericht verder onderzocht.
Rond 2020 publiceerden onderzoeksgroepen, waaronder die van Benjamin Ebert aan het Dana-Farber Cancer Institute, dat de stof CR8 (oorspronkelijk ontwikkeld als remmer van celdelingsenzymen) ook als moleculaire lijm werkt: het koppelt het eiwit Cycline K aan het ligase-onderdeel DDB1, met afbraak van Cycline K tot gevolg. Deze vondst gaf het veld een flinke impuls, omdat het liet zien dat moleculaire lijmwerking vaker voorkomt in bestaande stoffen dan gedacht, ook in medicijnen die al decennialang bekend waren voor een heel ander mechanisme.
Hoe ver is de techniek?
Het oudste deel van dit veld, de IMiDs rond cereblon, is al volwassen: lenalidomide en pomalidomide zijn al jaren goedgekeurde, veelgebruikte kankermedicijnen. De nieuwere generatie, waarin moleculaire lijmen bewust en gericht tegen een specifiek ziekmakend eiwit worden ontworpen in plaats van bij toeval ontdekt, staat echter nog grotendeels in de klinische onderzoeksfase. Verschillende kandidaat-medicijnen, zoals het cereblon-gerichte CFT7455 van C4 Therapeutics, worden getest in vroege klinische studies bij bloedkankers.
Het grootste obstakel is dat vrijwel alle bekende moleculaire lijmen tot nu toe per toeval zijn gevonden: een stof bleek achteraf twee eiwitten aan elkaar te plakken, zonder dat dit van tevoren was voorspeld. Rationeel ontwerpen, dus vooraf berekenen welke chemische structuur welke twee specifieke eiwitten bij elkaar brengt, is veel lastiger dan bij klassieke medicijnen, omdat het draait om een toevallige oppervlaktepassing tussen drie partijen: de lijm, het ligase en het doeleiwit. Onderzoekers experimenteren met grootschalige screeningstechnieken en met computationele en AI-modellen die eiwitstructuren en bindingsoppervlakken voorspellen, maar betrouwbare voorspelmethoden staan nog in de kinderschoenen.
Een ander obstakel is veiligheid: cereblon-gerichte stoffen behoren tot dezelfde eiwitfamilie-interacties die thalidomide ooit zo schadelijk maakten voor ongeboren kinderen, wat extra voorzichtigheid bij ontwikkeling en gebruik vereist. Toxicologisch onderzoek naar nieuwe doelwitten en nieuwe ligase-aangrijpingspunten blijft daarom een belangrijk, tijdrovend onderdeel van elk ontwikkelingstraject.
Wie werken eraan?
Academisch loopt onderzoek naar moleculaire lijmen onder meer bij het Dana-Farber Cancer Institute en Harvard Medical School in de Verenigde Staten, waar de groep van Benjamin Ebert baanbrekend werk deed naar cereblon-neosubstraten. In Europa is het Research Center for Molecular Medicine (CeMM) in Wenen, met onderzoeker Georg Winter, een vooraanstaand centrum op dit gebied.
Op bedrijfsniveau is Bristol Myers Squibb, via de overname van Celgene, de houder van de oorspronkelijke IMiD-medicijnen lenalidomide en pomalidomide. Daarnaast hebben zich de afgelopen jaren gespecialiseerde biotechbedrijven gevormd die uitsluitend op moleculaire lijmen zijn gericht, waaronder Monte Rosa Therapeutics, C4 Therapeutics, Neomorph, Plexium, Captor Therapeutics en Triana Biomedicines. Ook grotere farmaceutische spelers als Novartis hebben eigen onderzoeksprogramma's naar dit type medicijn opgezet. Veel van deze bedrijven werken samen met academische groepen en structuurbiologie-faciliteiten om nieuwe lijm-achtige moleculen te vinden en te optimaliseren.