Moleculaire docking: hoe computers voorspellen welk medicijn past op welk eiwit
Moleculaire docking is een computertechniek waarmee onderzoekers voorspellen hoe goed een klein molecuul, bijvoorbeeld een kandidaat-medicijn, past in de "gleuf" van een groter molecuul, meestal een eiwit. Het klassieke beeld hierbij is een sleutel die in een slot past: het eiwit is het slot met een specifieke holte, en het kleine molecuul is de sleutel die daar al dan niet goed in valt. Een computerprogramma probeert duizenden tot miljoenen manieren waarop die sleutel in het slot zou kunnen liggen, en berekent voor elke stand hoe stevig en stabiel de klik zou zijn.
Het nut hiervan wordt duidelijk bij de zoektocht naar nieuwe medicijnen. Een bedrijf dat een stof wil vinden die een ziekmakend eiwit blokkeert, zou in theorie miljoenen chemische verbindingen een voor een in het laboratorium kunnen testen. Dat is duur en traag. Met moleculaire docking wordt eerst op de computer een voorselectie gemaakt: alleen de meest kansrijke kandidaten, die volgens de berekening goed in de eiwitholte passen, gaan door naar echte laboratoriumtests. Zo functioneert docking als een digitale zeef die het werk van chemici en biologen moet versnellen, niet vervangen.
Wat is het precies?
Om docking te begrijpen, helpt het de losse onderdelen te kennen. Het grotere molecuul, meestal een eiwit, heet in dit vakgebied de receptor of het target (doelwit). Het kleinere molecuul dat mogelijk bindt, heet de ligand. De plek op het eiwit waar binding plaatsvindt is de bindingsplaats of actieve site, vaak een holte of groef in de driedimensionale structuur van het eiwit.
De eerste stap is het verkrijgen van die driedimensionale structuur. Die komt van experimentele technieken zoals röntgenkristallografie of cryo-elektronenmicroscopie, waarbij onderzoekers de precieze positie van elk atoom in het eiwit vaststellen. Sinds 2020 kan de structuur ook worden voorspeld met kunstmatige intelligentie, met name via AlphaFold van DeepMind, wat het aantal beschikbare doelwitstructuren enorm heeft vergroot.
Vervolgens gaat het dockingprogramma aan de slag. Het plaatst de ligand virtueel in de bindingsplaats en probeert systematisch talloze poses uit: combinaties van positie, oriëntatie en vorm van het molecuul. Bij rigide docking blijft de vorm van het eiwit vast en beweegt alleen de ligand; bij flexibele docking mogen ook delen van het eiwit en de ligand van vorm veranderen, wat realistischer maar rekenkundig zwaarder is.
Voor elke geteste pose berekent een scoringsfunctie een schatting van de bindingssterkte, uitgedrukt in een soort energiewaarde. Hoe lager (gunstiger) die energie, hoe stabieler de voorspelde binding. Het programma levert uiteindelijk de pose met de beste score als voorspelling. Wanneer dit proces wordt herhaald voor een hele bibliotheek van duizenden of miljoenen verschillende stoffen tegen hetzelfde doelwit, spreekt men van virtual screening: een digitale doorlichting waarmee de meest veelbelovende kandidaten worden opgespoord.
Wat wil men ermee bereiken?
Het hoofddoel van moleculaire docking is het versnellen en goedkoper maken van geneesmiddelontwikkeling. Het ontwikkelen van een nieuw medicijn duurt doorgaans tien tot vijftien jaar en kost naar schatting honderden miljoenen tot meer dan een miljard euro, met uitval van de meeste kandidaten onderweg. Door op de computer voor te selecteren, hopen onderzoekers minder tijd en geld te verspillen aan stoffen die toch niet werken.
Daarnaast wordt docking gebruikt om te begrijpen hóe een stof werkt: welk deel van het eiwit wordt geraakt en waarom een molecuul wel of juist niet effectief is. Dit inzicht helpt chemici om bestaande kandidaten gericht te verbeteren, in plaats van blind te sleutelen aan de chemische structuur.
Een derde toepassing is drug repurposing, het onderzoeken of reeds goedgekeurde medicijnen mogelijk ook tegen een andere ziekte werken. Omdat de veiligheid van die stoffen al bekend is, kan dit sneller tot behandelingen leiden dan een geheel nieuw middel. Ten slotte helpt docking bij het begrijpen van resistentie, bijvoorbeeld wanneer een virus of bacterie muteert en een medicijn niet meer goed bindt.
Voorbeelden uit de praktijk
AutoDock, ontwikkeld vanaf de jaren negentig aan het Scripps Research Institute in Californië onder leiding van Arthur Olson, is een van de bekendste en meest gebruikte open-source dockingprogramma's ter wereld en wordt nog steeds actief onderhouden.
DOCK, geschreven aan de University of California, San Francisco (UCSF) door onder anderen Irwin Kuntz, gold bij de introductie in 1982 als een van de eerste bruikbare dockingprogramma's en legde de basis voor het hele vakgebied.
Tijdens de coronapandemie zetten onderzoeksgroepen wereldwijd docking in tegen het hoofdprotease van SARS-CoV-2, een eiwit dat het virus nodig heeft om zich te vermenigvuldigen. Zo screende het Diamond Light Source-synchrotron in het Verenigd Koninkrijk in 2020 duizenden chemische fragmenten tegen dit doelwit, in combinatie met docking- en structuurbepalingstechnieken, in het zogeheten XChem-project.
Het Britse bedrijf Exscientia maakte in 2020 naam met DSP-1181, een molecuul tegen dwangstoornis (OCD) dat via een combinatie van computationele methoden, waaronder bindingsvoorspelling vergelijkbaar met docking, werd ontworpen en de klinische testfase bereikte; het traject werd later stopgezet, wat illustreert dat een veelbelovende computervoorspelling geen garantie op succes is.
De publicatie van de AlphaFold Protein Structure Database door DeepMind en het European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in 2021 gaf onderzoekers wereldwijd toegang tot voorspelde structuren van vrijwel alle bekende eiwitten, waardoor docking ook mogelijk werd voor doelwitten waarvan nooit een experimentele structuur was opgehelderd.
Hoe ver is de techniek?
Moleculaire docking bestaat inmiddels ruim veertig jaar en wordt dagelijks gebruikt in academische labs en de farmaceutische industrie. Toch is de techniek allesbehalve feilloos. De grootste zwakte zit in de scoringsfunctie: die geeft vaak een redelijke inschatting van de vórm waarin een molecuul bindt, maar is veel minder betrouwbaar in het voorspellen van hoe sterk die binding daadwerkelijk is. Twee stoffen die volgens de computer vergelijkbaar goed scoren, kunnen in het laboratorium sterk verschillende effecten hebben.
Een andere beperking is dat eiwitten in werkelijkheid voortdurend bewegen en van vorm veranderen, terwijl klassieke docking daar maar beperkt rekening mee houdt. Ook het gedrag van watermoleculen rond de bindingsplaats, dat de binding sterk kan beïnvloeden, wordt vaak vereenvoudigd of genegeerd.
Sinds ongeveer 2021 wordt geprobeerd deze zwaktes te verhelpen met deep learning. Modellen zoals DiffDock, in 2022 gepubliceerd door onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT), gebruiken zogeheten diffusiemodellen, dezelfde soort techniek als achter veel beeldgeneratie-AI, om posities sneller en soms nauwkeuriger te voorspellen dan klassieke algoritmes. Deze methoden zijn veelbelovend maar nog volop in ontwikkeling; onafhankelijke vergelijkingen laten zien dat ze niet in alle gevallen beter presteren dan gevestigde programma's als AutoDock Vina of Glide.
Voorlopig blijft experimentele validatie in het laboratorium onmisbaar. Docking versnelt de zoektocht en verkleint de hoeveelheid werk, maar vervangt het testen in de praktijk niet. De meeste hits uit een virtuele screening blijken bij nadere laboratoriumtoetsing alsnog niet te werken.
Wie werken eraan?
Op academisch vlak zijn het Scripps Research Institute en de University of California, San Francisco (UCSF), beide in de Verenigde Staten, van oudsher toonaangevend vanwege respectievelijk AutoDock en DOCK. Het Massachusetts Institute of Technology (MIT) speelt een leidende rol in de nieuwe generatie op kunstmatige intelligentie gebaseerde dockingmethoden.
In de commerciële sector is Schrödinger, Inc., met wortels aan Columbia University, een van de grootste aanbieders van dockingsoftware (onder meer het pakket Glide) aan de farmaceutische industrie. Het Britse Exscientia en het Hongkong/VS-gebaseerde Insilico Medicine profileren zich als AI-gedreven medicijnontwikkelaars die dockingachtige technieken combineren met machine learning. Isomorphic Labs, in 2021 opgericht als zusterbedrijf van DeepMind (beide onderdeel van Alphabet), richt zich specifiek op het gebruik van AlphaFold-achtige technologie voor medicijnontdekking.
Daarnaast gebruiken vrijwel alle grote farmaceutische bedrijven, zoals Pfizer, Novartis en AstraZeneca, docking intern als standaardonderdeel van hun onderzoeksproces. Op instituutsniveau speelt het European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in het Verenigd Koninkrijk een centrale rol via publieke databanken van eiwitstructuren. Geografisch ligt het zwaartepunt van het onderzoek van oudsher in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, met een groeiende bijdrage vanuit China op het gebied van AI-gedreven medicijnontwikkeling.