Moleculaire boerderij: hoe planten medicijnen leren maken
Een moleculaire boerderij is geen veld met koeien of graan, maar een plant, plantencel of ander levend organisme dat is omgebouwd tot fabriekje voor medicijnen, vaccins of industriële eiwitten. In plaats van tomaten of tabak te oogsten voor de gewone markt, oogst je de waardevolle stof die de plant produceert: een antilichaam, een enzym of een vaccinbestanddeel. De vakterm is molecular farming of plant molecular pharming, een samentrekking van "pharmaceutical" en "farming".
Een vergelijking maakt het concreet. Bij het brouwen van bier gebruik je gist als klein fabriekje: de gist zet suiker om in alcohol. Bij een moleculaire boerderij gebeurt iets vergelijkbaars, maar dan met een plant en een menselijk gen. Onderzoekers bouwen het DNA van een gewenst eiwit — zeg een antistof tegen een virus — in het genoom van bijvoorbeeld een tabaksplant. De plant leest dat DNA af en maakt het eiwit aan, waarna het uit de plant wordt gehaald en gezuiverd tot medicijn.
Wat is het precies?
Het proces begint met het gewenste eiwit: een antilichaam, een vaccineiwit of een enzym dat bij mensen ontbreekt door een genetische ziekte. Onderzoekers isoleren of ontwerpen het gen dat de bouwtekening voor dat eiwit bevat.
Dat gen wordt vervolgens in een plant gebracht. Dat kan op twee manieren. Bij stabiele transformatie wordt het gen permanent in het erfelijk materiaal van de plant ingebouwd, meestal met behulp van een bacterie (Agrobacterium tumefaciens) die van nature DNA in plantencellen kan inbrengen. Er ontstaat dan een plantenlijn die generatie op generatie het eiwit blijft maken. Bij transiënte expressie, de snellere methode, wordt het gen slechts tijdelijk in volwassen plantenbladeren gespoten, vaak met een spuit zonder naald of door de plant onder vacuüm in een bacteriesuspensie te dompelen. De plant maakt dan een paar dagen tot weken het eiwit, waarna het wordt geoogst. Deze aanpak is favoriet bij spoed, zoals bij een pandemie, omdat er geen jaren nodig zijn om een stabiele plantenlijn te kweken.
Als gastheer wordt vaak Nicotiana benthamiana gebruikt, een wilde tabaksverwant uit Australië. Deze plant is geen voedingsgewas, groeit snel en laat zich makkelijk genetisch bewerken, wat het risico verkleint dat gemodificeerd materiaal in de voedselketen terechtkomt. Andere gastheren zijn mos (Physcomitrella patens), algen, en plantencelculturen zoals wortelcellen die niet in de volle grond maar in gesloten bioreactoren groeien — vergelijkbaar met hoe gist in een brouwketel groeit, maar dan afgesloten van de buitenwereld.
Na de oogst wordt het gewenste eiwit uit het plantenmateriaal gehaald en door meerdere zuiveringsstappen gehaald, net zoals bij medicijnen die in dierlijke cellen worden gemaakt. Een lastig punt is dat planten suikergroepen (glycosylering) op eiwitten anders opbouwen dan mensen, wat allergische reacties kan uitlokken. Onderzoekers passen daarom vaak het genetisch materiaal van de plant zelf aan, zodat die menselijker suikerpatronen aanmaakt.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste argument is snelheid en schaal. Klassieke productie van biologische geneesmiddelen gebeurt in grote roestvrijstalen bioreactoren met gekweekte dierlijke cellen (vaak CHO-cellen, afkomstig van hamsters). Die installaties zijn duur, kennen lange bouw- en opstarttijden en zijn wereldwijd schaars. Planten groeien daarentegen in kassen die relatief snel op te schalen zijn: meer productie betekent simpelweg meer planten neerzetten.
Een tweede motivatie is toegankelijkheid. Voorstanders hopen dat plantgebaseerde productie goedkopere medicijnen en vaccins kan opleveren, vooral belangrijk voor zeldzame ziekten met een kleine patiëntengroep, waarvoor een volledige dierlijke-celfabriek economisch niet uit kan.
Een derde drijfveer is pandemische paraatheid. Tijdens uitbraken van Ebola en later covid-19 bleek dat plantensystemen binnen enkele weken een eerste hoeveelheid experimenteel vaccin of antilichaam konden produceren, terwijl klassieke productielijnen maanden nodig hebben om op te starten.
Een oudere, deels achterhaalde ambitie was het "eetbare vaccin": een banaan of aardappel die na consumptie een vaccin aflevert, zonder naald of koelketen. Dit idee uit de jaren negentig bleek in de praktijk niet houdbaar, omdat de dosering per vrucht te onvoorspelbaar was en toezichthouders geen groente als medicijn wilden goedkeuren. Het onderzoeksveld verschoof daardoor naar gezuiverde eiwitten uit planten, niet naar de plant als voedsel.
Voorbeelden uit de praktijk
ZMapp (2014). Tijdens de ebola-uitbraak in West-Afrika werd een experimenteel antilichamenmengsel ingezet dat was gemaakt in tabaksplanten door het Amerikaanse bedrijf Kentucky BioProcessing, in samenwerking met Mapp Biopharmaceutical. Het middel was nog niet officieel goedgekeurd, maar werd onder noodprotocollen aan een klein aantal patiënten gegeven. Het is een van de bekendste voorbeelden waarbij een plantgemaakt medicijn wereldwijd in het nieuws kwam.
Taliglucerase alfa / Elelyso (2012). Het Israëlische bedrijf Protalix BioTherapeutics ontwikkelde een enzym tegen de ziekte van Gaucher, een zeldzame stofwisselingsziekte, geproduceerd in wortelcelculturen die in gesloten bioreactoren groeien. De Amerikaanse toezichthouder FDA keurde dit middel in 2012 goed; het geldt als een van de eerste door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen die met plantencellen zijn gemaakt.
Covifenz (2022-2024). Het Canadese bedrijf Medicago ontwikkelde een covid-19-vaccin op basis van virusachtige deeltjes gekweekt in Nicotiana benthamiana. Canada verleende in 2022 een vergunning. Het project trok ook kritiek: Philip Morris International had een minderheidsbelang in Medicago, wat de Wereldgezondheidsorganisatie ertoe bracht geen prekwalificatie te verlenen vanwege de banden met de tabaksindustrie. Medicago staakte de activiteiten in de jaren daarna, een voorbeeld van hoe commerciële en reputatiefactoren een technisch werkend product toch van de markt kunnen laten verdwijnen.
ATryn (2006/2009). Niet elke moleculaire boerderij is een plant: het Amerikaanse GTC Biotherapeutics produceerde het bloedeiwit antitrombine in de melk van genetisch aangepaste geiten. De Europese Unie keurde dit middel in 2006 goed, de FDA in 2009. Het toont dat het principe — een organisme ombouwen tot eiwitfabriek — ook buiten de plantenwereld wordt toegepast.
SemBioSys en insuline uit saffloer. Het Canadese bedrijf SemBioSys Genetics probeerde in de jaren 2000 insuline te produceren in saffloerplanten, als goedkoper alternatief voor de gangbare productie in gist of bacteriën. Het bedrijf slaagde er niet in het product op tijd naar de markt te brengen en ging uiteindelijk failliet, een illustratie van hoe vaak veelbelovende molecular-farmingprojecten om financiële of regelgevingsredenen stranden voordat ze een patiënt bereiken.
Hoe ver is de techniek?
Molecular farming is geen toekomstdroom meer, maar ook geen mainstream productiemethode. Voor een handvol nichetoepassingen, zoals enzymen voor zeldzame stofwisselingsziekten, is de techniek bewezen en marktrijp. Voor grootschalige vaccinproductie is het praktijkbewijs wisselend: het Covifenz-verhaal laat zien dat de biologie kan werken, terwijl de markt en regelgeving alsnog een product kunnen laten mislukken.
Belangrijke knelpunten zijn de zuiveringskosten, die vaak vergelijkbaar of hoger zijn dan bij klassieke dierlijke-celproductie, waardoor het beloofde kostenvoordeel in de praktijk kleiner uitvalt dan gehoopt. Ook spelen regelgeving rond genetisch gemodificeerde organismen een rol: elk land hanteert eigen regels voor het buiten kweken van gemodificeerde planten, wat internationale opschaling vertraagt. Publieke perceptie van gentechgewassen blijft daarnaast een factor, ook als het eindproduct een gezuiverd eiwit is zonder plantaardig DNA.
Aan de positieve kant is bewezen dat transiënte expressiesystemen binnen weken een eerste testbatch kunnen leveren, iets wat tijdens covid-19 door meerdere partijen werd gedemonstreerd, ook al haalden niet alle covid-kandidaten de markt. Onderzoek naar mos- en algensystemen en naar het "vermenselijken" van plantsuikergroepen op eiwitten blijft vooruitgang boeken, maar dit is incrementeel laboratoriumwerk, geen doorbraaktechnologie die van de ene op de andere dag het speelveld verandert.
Wie werken eraan?
In de VS is Kentucky BioProcessing, onderdeel van tabaksconcern British American Tobacco, actief gebleven na het ZMapp-succes. Protalix BioTherapeutics in Israël blijft de commerciële voortrekker van plantencel-geneesmiddelen. In het Verenigd Koninkrijk doet het John Innes Centre in Norwich fundamenteel onderzoek naar plantbiotechnologie, met Leaf Expression Systems als spin-offbedrijf dat plantgemaakte eiwitten voor klanten produceert.
In Duitsland geldt het Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie (Fraunhofer IME) als een van de belangrijkste Europese onderzoekscentra voor molecular farming, met werk aan onder meer antilichamen en vaccinkandidaten in planten. In Nederland doet Wageningen University & Research onderzoek naar plantaardige eiwitproductie en plantbiotechnologie, al ligt de nadruk daar breder op landbouw- en voedingsbiotechnologie dan specifiek op farmaceutische productie.
Canada speelde met Medicago een hoofdrol tot het bedrijf stopte, terwijl kleinere spelers zoals iBio (VS), Nomad Bioscience (Duitsland) en PlantForm (Canada) op onderzoeks- en pilotschaal doorgaan. Het veld blijft daarmee een verzameling van gespecialiseerde bedrijven en universitaire onderzoeksgroepen, zonder dat één land of bedrijf een dominante positie heeft.