Metagenomica: het complete DNA van een ecosysteem in één keer lezen
Stel je voor dat je wilt weten welke dieren er in een bos leven, maar in plaats van dat je elk dier apart moet vangen en identificeren, kun je gewoon een handvol aarde opscheppen en daarin het genetische materiaal van alle aanwezige organismen tegelijk aflezen. Dat is in essentie wat metagenomica doet, maar dan met de allerkleinste bewoners van onze planeet: bacteriën, virussen, schimmels en andere micro-organismen.
Metagenomica is de wetenschap die al het DNA in een monster uit het milieu — grond, water, darminhoud, lucht — tegelijk in kaart brengt, zonder dat je eerst elk organisme apart hoeft te kweken. Waar klassieke microbiologie draait om het isoleren van één bacteriesoort in een petrischaaltje, kijkt metagenomica naar de hele gemeenschap ineens: wie zit erin, hoeveel, en wat kunnen ze mogelijk doen. Het is als het verschil tussen het lezen van één boek uit een bibliotheek en het scannen van de hele bibliotheek in één keer.
Wat is het precies?
De term is een samenvoeging van "genomica" (de studie van het complete DNA, het genoom, van een organisme) en het voorvoegsel "meta-", dat hier verwijst naar het geheel van genomen in een gemeenschap. Het proces begint met een monster: dit kan bodem zijn, oceaanwater, ontlasting, speeksel, of zelfs de lucht in een ziekenhuiskamer.
Uit dat monster wordt al het aanwezige DNA geïsoleerd, van alle organismen door elkaar. Vervolgens wordt dit DNA "gesequenced": met speciale apparatuur wordt de precieze volgorde van de bouwstenen (de letters A, C, T en G) afgelezen. Dit levert miljoenen korte DNA-fragmenten op, vaak slechts enkele honderden letters lang.
Het lastigste werk gebeurt daarna, met computers: die fragmenten moeten worden gesorteerd en aan elkaar gepuzzeld (een proces dat "assembleren" heet), om te bepalen welk stukje DNA bij welk organisme hoort en wat de functie van dat stukje is. Omdat een monster grond bijvoorbeeld duizenden verschillende bacteriesoorten kan bevatten, waarvan de meeste nog nooit eerder zijn beschreven, is dit een enorme reken- en dataklus.
Belangrijk verschil met gewone genomica: bij metagenomica hoef je het organisme niet eerst te kunnen kweken in het lab. Dat is cruciaal, want naar schatting kan meer dan 99 procent van alle bacteriën niet groeien onder standaard laboratoriumomstandigheden. Metagenomica opent dus toegang tot een "onzichtbare meerderheid" die voorheen simpelweg ontoegankelijk was voor onderzoek.
Wat wil men ermee bereiken?
Het overkoepelende doel is het in kaart brengen van microbiële diversiteit en functie, in situaties waar dat voorheen onmogelijk was. Dat klinkt abstract, maar de toepassingen zijn concreet en divers.
In de gezondheidszorg wil men beter begrijpen hoe de bacteriën in onze darmen — samen het microbioom genoemd — onze spijsvertering, immuunsysteem en zelfs onze stemming beïnvloeden. Verstoringen in dit microbioom worden in verband gebracht met aandoeningen als obesitas, diabetes type 2, darmziekten en mogelijk zelfs depressie.
In de milieuwetenschap helpt metagenomica te achterhalen welke micro-organismen verantwoordelijk zijn voor processen als stikstofkringloop, afbraak van vervuiling, of de opname van CO2 door de oceaan. Dit is essentieel om de gezondheid van ecosystemen te monitoren en klimaatmodellen te verbeteren.
In de biotechnologie zoekt men naar nieuwe bruikbare eigenschappen: enzymen die plastic afbreken, antibiotica tegen resistente bacteriën, of organismen die extreme omstandigheden overleven en daardoor industrieel interessant zijn. En in de volksgezondheid wordt metagenomica ingezet om onbekende ziekteverwekkers snel te identificeren, bijvoorbeeld bij uitbraken van infectieziekten.
Voorbeelden uit de praktijk
Sorcerer II Global Ocean Sampling Expedition (vanaf 2003), geleid door onderzoeker Craig Venter, was een van de eerste grootschalige metagenomicaprojecten. Een zeiljacht voer de wereldoceanen rond en verzamelde watermonsters, wat leidde tot de ontdekking van miljoenen nieuwe genen en duizenden nieuwe eiwitfamilies bij mariene microben.
Het Human Microbiome Project (gestart in 2007 door de Amerikaanse National Institutes of Health) bracht de bacteriële gemeenschappen op en in het menselijk lichaam in kaart — huid, mond, darmen, luchtwegen. Het project leverde een referentiedatabase op die nog altijd wereldwijd wordt gebruikt.
MetaHIT (Metagenomics of the Human Intestinal Tract), een Europees project dat rond 2008 van start ging, richtte zich specifiek op darmbacteriën en hun link met obesitas en darmziekten zoals de ziekte van Crohn.
Het Earth Microbiome Project, opgezet in 2010, probeert microbiële gemeenschappen over de hele planeet te vergelijken — van poolijs tot regenwoud — om patronen in microbiële diversiteit wereldwijd te ontdekken.
Tara Oceans (2009-2013) was een Franse expeditie met het onderzoeksschip Tara die plankton en microben in oceanen wereldwijd bemonsterde, met als resultaat een van de grootste datasets over marien microbieel leven ooit verzameld.
Hoe ver is de techniek?
Metagenomica is inmiddels een volwassen onderzoeksveld, maar zeker geen afgerond hoofdstuk. De sequencingtechnologie zelf is de afgelopen vijftien jaar drastisch goedkoper en sneller geworden: wat ooit miljoenen euro's en maanden werk kostte, kan nu voor enkele honderden euro's in een paar dagen. Dit heeft het veld toegankelijk gemaakt voor veel meer laboratoria wereldwijd.
Het grootste obstakel ligt tegenwoordig niet meer bij het aflezen van DNA, maar bij de interpretatie ervan. Van een groot deel van de DNA-fragmenten die in metagenomische studies worden gevonden, is nog altijd onbekend van welk organisme ze afkomstig zijn of wat ze doen — onderzoekers noemen dit soms de "microbiële donkere materie". Databases met bekende genen groeien snel, maar de biodiversiteit van micro-organismen is zo immens dat een compleet overzicht nog ver weg is.
Een andere uitdaging is het vertalen van correlatie naar oorzaak: het feit dat een bepaalde bacteriesamenstelling samenhangt met een ziekte, betekent niet automatisch dat die bacteriën de ziekte veroorzaken. Klinische toepassingen, zoals microbioom-gebaseerde therapieën, staan daardoor nog in een relatief vroeg stadium, al zijn er al goedgekeurde behandelingen zoals fecale microbiota-transplantatie voor bepaalde darminfecties.
Wie werken eraan?
De Verenigde Staten spelen een leidende rol via instituten als het J. Craig Venter Institute, het Broad Institute (verbonden aan MIT en Harvard) en de National Institutes of Health, die grootschalige microbioomprojecten financieren en uitvoeren.
In Europa zijn het European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in Engeland en diverse universitaire onderzoeksgroepen actief, onder meer in Frankrijk (INRAE), Duitsland en Nederland. In Nederland doen onder andere Wageningen University & Research, het RIVM en verschillende universitair medische centra onderzoek naar microbiomen in relatie tot landbouw, milieu en gezondheid.
China heeft via het BGI (voorheen Beijing Genomics Institute) een van de grootste sequencingcapaciteiten ter wereld opgebouwd en is een belangrijke speler in grootschalige metagenomicastudies. Daarnaast zijn er tal van commerciële bedrijven die microbioomtests aanbieden aan consumenten en onderzoekers, al varieert de wetenschappelijke betrouwbaarheid van dergelijke commerciële tests sterk.