Kinase: het moleculaire schakelaartje achter kanker, ontsteking en nieuwe medicijnen
Elke cel in je lichaam moet voortdurend beslissingen nemen: moet ik delen, moet ik groeien, moet ik in actie komen tegen een indringer, of juist rustig blijven? Die beslissingen worden genomen door eiwitten die als schakelaars werken, en het gereedschap waarmee die schakelaars worden omgezet heet een kinase. Een kinase is een enzym, een biologisch werktuig gemaakt van eiwit, dat een klein fosfaatgroepje (een stukje van het molecuul fosfor met zuurstof) vastplakt aan een ander molecuul. Dat plakken heet fosforylering, en het is een van de belangrijkste manieren waarop cellen informatie doorgeven.
Vergelijk het met een lichtschakelaar in een groot gebouw vol kamers. Een kinase is de vinger die de schakelaar omzet: met één tikje verandert een eiwit van 'uit' naar 'aan', of andersom. Duizenden van dat soort schakelaars staan met elkaar in verbinding, zodat een signaal aan de buitenkant van de cel binnen enkele seconden kan doorschieten naar de celkern, waar het bijvoorbeeld het startsein geeft voor celdeling. Als die schakelaars vastzitten in de 'aan'-stand, bijvoorbeeld door een fout in het DNA, kan een cel ongeremd blijven delen. Dat is precies wat er bij veel vormen van kanker gebeurt, en het is de reden waarom kinases tegenwoordig tot de belangrijkste doelwitten van moderne geneesmiddelen behoren.
Wat is het precies?
Een kinase werkt met behulp van ATP (adenosinetrifosfaat), het molecuul dat in vrijwel elke cel dienstdoet als energiedrager. ATP bevat drie fosfaatgroepjes; een kinase knipt daar één van af en plakt die op een specifieke plek van een doelwiteiwit, meestal op een aminozuur met de naam serine, threonine of tyrosine. Dat kleine fosfaatgroepje verandert de vorm en de lading van het doelwiteiwit, waardoor het actief wordt, juist wordt uitgeschakeld, of een bindingsplek krijgt waar andere eiwitten zich aan kunnen hechten.
Het menselijk genoom bevat naar schatting zo'n 500 verschillende genen die coderen voor kinases; samen vormen ze wat onderzoekers het 'kinoom' noemen. Elke kinase herkent doorgaans maar een klein aantal specifieke doelwitten, vergelijkbaar met een sleutel die op een beperkt aantal sloten past. Sommige kinases werken op eiwitten (proteïnekinases), andere op vetmoleculen (lipidekinases) of op suikers. De meeste kinases die in de geneeskunde een rol spelen, zijn proteïnekinases.
Kinases werken zelden alleen. Ze vormen lange ketens, signaalroutes genoemd, waarin de ene kinase de volgende activeert. Een bekend voorbeeld is de zogeheten MAPK-route, die begint bij een signaal aan het celoppervlak en eindigt bij genen die celdeling aansturen. Om te voorkomen dat een schakelaar voor altijd aan blijft staan, bestaan er ook enzymen die het fosfaatgroepje weer verwijderen: fosfatases. Kinase en fosfatase vormen samen een aan/uit-systeem dat de cel voortdurend in balans probeert te houden.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers bestuderen kinases om twee redenen. Ten eerste willen ze simpelweg begrijpen hoe cellen functioneren: bijna elk belangrijk proces, van celdeling tot geheugenvorming in hersencellen, verloopt via kinase-signalen. Ten tweede, en dat is inmiddels de grootste drijfveer, zijn kinases uitstekende aangrijpingspunten voor medicijnen. Omdat een kinase een nauwkeurig gevormde 'zak' heeft waar ATP normaal gesproken in past, kunnen chemici kleine molecuultjes ontwerpen die precies in die zak passen en zo de kinase blokkeren. Zo'n stof heet een kinaseremmer.
De belofte is precisiegeneeskunde: in plaats van een behandeling die alle snel delende cellen in het lichaam aanpakt, zoals klassieke chemotherapie, richt een kinaseremmer zich specifiek op de defecte schakelaar die de ziekte veroorzaakt. Dat betekent in theorie minder bijwerkingen en een gerichter effect. Dit idee heeft in de afgelopen twee decennia een volledig nieuwe klasse geneesmiddelen opgeleverd, vooral in de oncologie, maar ook bij ontstekingsziekten en auto-immuunaandoeningen, waar kinases eveneens signalen van het immuunsysteem doorgeven.
Voorbeelden uit de praktijk
Het bekendste voorbeeld is imatinib (merknaam Gleevec of Glivec), ontwikkeld door Novartis en goedgekeurd door de Amerikaanse toezichthouder FDA in 2001. Imatinib blokkeert een afwijkende kinase genaamd BCR-ABL, die ontstaat door een chromosoomfout bij chronische myeloïde leukemie. Voor imatinib overleefde slechts een minderheid van de patiënten de ziekte langdurig; met de kinaseremmer werd het voor veel patiënten een goed behandelbare, chronische aandoening. Het middel wordt vaak genoemd als het startpunt van de moderne 'doelgerichte therapie'.
Bij longkanker zorgden gefitinib en erlotinib, EGFR-kinaseremmers die begin jaren 2000 op de markt kwamen, voor vergelijkbare doorbraken bij patiënten met een specifieke EGFR-mutatie. Toen tumoren op den duur resistent bleken te worden, ontwikkelde AstraZeneca osimertinib (Tagrisso), een derde generatie EGFR-remmer die vanaf 2015 versneld werd goedgekeurd en ook de resistentiemutatie kan aanpakken.
Bij borstkanker introduceerde Pfizer in 2015 palbociclib (Ibrance), dat de kinases CDK4 en CDK6 remt en zo de celdelingscyclus afremt bij een hormoongevoelige vorm van de ziekte. Buiten de oncologie is ruxolitinib, een remmer van de JAK-kinases, sinds 2011 in gebruik tegen de beenmergziekte myelofibrose; een verwant middel, baricitinib, kreeg in 2020 wereldwijd aandacht toen het tijdens de coronapandemie werd ingezet tegen ernstige ontstekingsreacties bij COVID-19.
Hoe ver is de techniek?
Kinaseremmers vormen inmiddels een van de grootste klassen nieuwe geneesmiddelen. Sinds de goedkeuring van imatinib in 2001 heeft de FDA tientallen vergelijkbare middelen goedgekeurd, met name voor verschillende vormen van kanker; schattingen lopen uiteen maar het gaat om ruim zeventig goedgekeurde kleine-molecuul kinaseremmers, met vrijwel elk jaar nieuwe toevoegingen. Het onderzoeksveld beweegt dus snel, maar niet zonder problemen.
Het grootste obstakel is resistentie: tumoren muteren vaak verder onder druk van een kinaseremmer, waardoor de remmer op den duur niet meer aangrijpt. Dit dwingt onderzoekers tot een soort wapenwedloop van steeds nieuwere generaties middelen, zoals bij osimertinib te zien was. Een tweede uitdaging is selectiviteit: veel kinases lijken qua vorm sterk op elkaar, waardoor een remmer soms ook gezonde kinases blokkeert en ongewenste bijwerkingen veroorzaakt.
Om dit op te lossen experimenteren onderzoekers met nieuwe strategieën. Allosterische remmers grijpen niet aan op de ATP-zak maar op een ander deel van de kinase, wat vaak selectiever werkt. Een recentere ontwikkeling zijn zogeheten PROTAC's, moleculen die een kinase niet blokkeren maar de cel actief laten afbreken. Ook kunstmatige-intelligentiemodellen die eiwitstructuren voorspellen, zoals AlphaFold, versnellen het ontwerpen van nieuwe kinaseremmers doordat onderzoekers sneller kunnen zien hoe een kinase er precies uitziet. Toch blijft het ontwikkelen van een veilig en werkzaam middel een proces van jaren, met een hoge uitvalkans in klinische studies.
Wie werken eraan?
De farmaceutische ontwikkeling van kinaseremmers wordt gedomineerd door grote spelers als Novartis, Pfizer, AstraZeneca, Roche/Genentech, Eli Lilly en Merck, aangevuld met een groeiend aantal biotechbedrijven die zich specifiek op één kinase of ziektebeeld richten. Op academisch niveau speelde het Salk Institute in de Verenigde Staten een sleutelrol: bioloog Tony Hunter ontdekte daar in de jaren tachtig een vorm van fosforylering die later cruciaal bleek voor het begrijpen van kanker, en dezelfde instelling bracht met de zogeheten kinoom-classificatie (vaak aangeduid als KinBase) een overzicht van alle menselijke kinases samen.
Fundamenteel onderzoek naar kinasestructuren gebeurt daarnaast bij instituten als het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge en het Wellcome Sanger Institute in het Verenigd Koninkrijk, en bij het Dana-Farber Cancer Institute en het Broad Institute in de Verenigde Staten. Een bijzondere rol is weggelegd voor het Structural Genomics Consortium, een internationaal samenwerkingsverband tussen onder meer Oxford, Toronto en verschillende Europese universiteiten, dat chemische 'probes' voor kinases publiekelijk vrijgeeft zodat ook kleinere laboratoria er onderzoek mee kunnen doen. Geografisch blijven de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk toonaangevend, met een snel groeiende onderzoeks- en productiecapaciteit in China.