Integrine: de moleculaire klittenband van het lichaam
Stel je een cel voor als een huis dat stevig verankerd moet staan in de grond, maar dat ook voortdurend signalen moet ontvangen over de bodem waarop het staat: is die stevig, drassig, aan het verschuiven? Integrines zijn de eiwitten die dat mogelijk maken. Het zijn kleine moleculaire 'klittenbandsluitingen' die door het celmembraan heen steken: aan de buitenkant grijpen ze zich vast aan de omgeving van de cel, aan de binnenkant zijn ze verbonden met het skelet van de cel. Zonder integrines zouden cellen los in het lichaam ronddrijven en zou er geen stevig weefsel kunnen bestaan.
Het bijzondere aan integrines is dat ze niet alleen vastplakken, maar ook informatie doorgeven, in beide richtingen. Een cel kan via integrines 'voelen' hoe hard de omgeving is en daarop reageren, bijvoorbeeld door zich te delen, te bewegen of juist stil te blijven zitten. Omgekeerd kan de cel de sterkte van die greep actief aanpassen. Deze dubbele functie, houvast én communicatie, maakt integrines cruciaal bij wondgenezing, het afweersysteem, bloedstolling en, wanneer het misgaat, bij de uitzaaiing van kanker. Daarom staan ze al decennia in de belangstelling van zowel fundamenteel onderzoek als de farmaceutische industrie.
Wat is het precies?
Integrines zijn transmembraaneiwitten: eiwitten die dwars door het celmembraan steken, met een deel buiten de cel en een deel binnen de cel. Ieder integrine-molecuul bestaat niet uit één, maar uit twee eiwitketens die samen een paar vormen: een alfa-keten en een beta-keten. Bij de mens zijn er 18 verschillende alfa-ketens en 8 verschillende beta-ketens bekend, die zich op 24 verschillende manieren tot een werkend integrine kunnen combineren. Elke combinatie heeft een iets andere functie en bindt aan iets andere doelmoleculen.
Aan de buitenkant van de cel binden integrines aan eiwitten van de zogeheten extracellulaire matrix, het steunweefsel tussen cellen dat bijvoorbeeld bestaat uit collageen, fibronectine en laminine. Veel integrines herkennen daarbij een specifiek herkenningsmotief van drie aminozuren, afgekort als RGD (arginine-glycine-asparaginezuur), dat in 1984 werd ontdekt door de onderzoekers Erkki Ruoslahti en Michael Pierschbacher. Die ontdekking verklaarde in één klap waarom zoveel verschillende eiwitten door integrines herkend worden.
Aan de binnenkant van de cel zijn integrines gekoppeld aan het celskelet, een netwerk van eiwitvezels dat de vorm en beweging van de cel bepaalt. Deze koppeling loopt niet rechtstreeks, maar via een reeks tussenliggende eiwitten die samen een soort schakelpaneel vormen. Via dat paneel kan de cel de grip van haar integrines versterken of verzwakken, een proces dat 'inside-out signalering' heet. Andersom kan het vastklikken van een integrine aan de buitenkant ook signalen naar binnen sturen, 'outside-in signalering' genoemd. Deze wisselwerking maakt integrines fundamenteel anders dan gewone lijmeiwitten: het zijn actieve sensoren, geen passieve haakjes.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers bestuderen integrines om twee met elkaar verweven redenen. Ten eerste om simpelweg te begrijpen hoe weefsels en organen ontstaan, herstellen en functioneren: zonder goede celadhesie geen embryonale ontwikkeling, geen wondheling en geen functionerend immuunsysteem. Ten tweede, en dat is waar het meeste geld naartoe gaat, om ziekten te behandelen waarbij integrines een sleutelrol spelen.
Bij bloedstolling zorgt een specifiek integrine (αIIbβ3) ervoor dat bloedplaatjes aan elkaar en aan een beschadigd bloedvat klonteren. Bij ontstekingsziekten zoals de ziekte van Crohn of multiple sclerose gebruiken witte bloedcellen integrines om zich vast te hechten aan bloedvatwanden en het weefsel binnen te dringen. Bij kanker helpen integrines tumorcellen om zich los te maken van hun oorspronkelijke plek, door bloedvaten te reizen en zich elders te nestelen: uitzaaiing dus. Het uiteindelijke doel is telkens hetzelfde: door de werking van specifieke integrines te blokkeren of juist te versterken, wil men ziekteprocessen afremmen zonder het hele lichaam te ontregelen.
Voorbeelden uit de praktijk
Het onderzoek naar integrines heeft al meerdere geneesmiddelen opgeleverd die dagelijks in ziekenhuizen gebruikt worden.
- Abciximab (ReoPro), goedgekeurd in 1994, blokkeert het integrine αIIbβ3 op bloedplaatjes en wordt gebruikt om bloedstolsels te voorkomen tijdens en na een dotterbehandeling (angioplastiek) aan de kransslagaders.
- Natalizumab (Tysabri), goedgekeurd in 2004, richt zich op het α4-integrine op witte bloedcellen en remt zo de instroom van ontstekingscellen naar de hersenen bij multiple sclerose. Het middel is effectief, maar kreeg bekendheid door een zeldzame maar ernstige bijwerking, een hersenontsteking genaamd PML, wat het gebruik sterk aan banden heeft gelegd.
- Vedolizumab (Entyvio), goedgekeurd in 2014, blokkeert specifiek het α4β7-integrine en wordt ingezet bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, met als voordeel dat het vooral op darmweefsel aangrijpt en minder op het hele lichaam.
- Cilengitide, een RGD-achtig molecuul dat de integrines αvβ3 en αvβ5 blokkeert, werd jarenlang getest als middel tegen de hersentumor glioblastoma. De grote fase III-studie CENTRIC, met resultaten gepubliceerd in 2014, liet echter geen verbetering in overleving zien, waarna de ontwikkeling is stopgezet. Dit is een belangrijk voorbeeld van hoe veelbelovend laboratoriumonderzoek in de kliniek toch kan tegenvallen.
- Structuuronderzoek met de Protein Data Bank: sinds de eerste kristalstructuur van een volledig integrine-ectodomein in 2001 door de groep van Timothy Springer is gepubliceerd, hebben honderden vervolgstudies in detail blootgelegd hoe integrines van vorm veranderen bij activatie, kennis die nu gebruikt wordt om nieuwe, preciezere medicijnen te ontwerpen.
Hoe ver is de techniek?
Integrine-onderzoek is een volwassen wetenschapsveld: de basisbiologie is sinds de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw grotendeels in kaart gebracht en de term 'integrine' werd in 1986 geïntroduceerd door bioloog Richard Hynes en collega's. Verschillende integrine-remmers zijn al lang op de markt, wat aantoont dat het principe klinisch werkt.
Toch blijft het ontwikkelen van nieuwe integrine-medicijnen lastig. Integrines komen in veel verschillende weefsels voor en spelen vaak meerdere, soms tegenstrijdige rollen, waardoor het blokkeren ervan onbedoelde bijwerkingen kan geven, zoals bij natalizumab. Ook is gebleken, zoals bij cilengitide, dat het remmen van een integrine in het laboratorium of bij muizen goed kan werken, terwijl het effect bij mensen uitblijft of zelfs averechts is: sommige onderzoekers vermoeden dat een te lage dosering van RGD-achtige stoffen de integrine juist kan activeren in plaats van blokkeren.
De huidige onderzoekslijn verschuift daarom van brede blokkade naar precisie: middelen die slechts één specifiek integrine-subtype raken, gericht op één weefsel, met als doel minder bijwerkingen. Daarnaast wordt gewerkt aan het combineren van integrine-kennis met nieuwere technieken zoals antilichaam-geneesmiddelconjugaten en beeldvormingstechnieken die tumoren met RGD-achtige merkstoffen zichtbaar maken. Een doorbraak die alle problemen in één keer oplost, is er niet; de vooruitgang verloopt stap voor stap.
Wie werken eraan?
Het fundamentele onderzoek naar integrines is decennialang gedomineerd door een aantal invloedrijke laboratoria. Richard Hynes (Massachusetts Institute of Technology) geldt als een van de grondleggers van het veld en introduceerde de naam 'integrine'. Erkki Ruoslahti, verbonden aan onder meer het Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, ontdekte samen met Michael Pierschbacher het RGD-herkenningsmotief. Timothy Springer (Harvard Medical School) leverde baanbrekend structuuronderzoek dat liet zien hoe integrines van vorm veranderen.
Op farmaceutisch vlak hebben onder meer Biogen (natalizumab), Takeda (vedolizumab, na overname van het oorspronkelijke Millennium Pharmaceuticals-programma) en Eli Lilly/Centocor (abciximab) integrine-gerichte medicijnen tot de markt gebracht. Academische centra in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Duitsland en Nederland, waaronder onderzoeksgroepen aan Nederlandse universitair medische centra die zich richten op celadhesie en immunologie, blijven actief bijdragen aan structuurbiologie en nieuwe toepassingen. Ook grote financiers zoals het Amerikaanse National Institutes of Health en Europese onderzoeksprogramma's blijven substantieel investeren in dit veld, wat aangeeft dat integrine-onderzoek nog altijd als wetenschappelijk en medisch relevant wordt beschouwd.