Granzym: het moleculaire mes waarmee het immuunsysteem zieke cellen doodt
Een granzym is een klein eiwit dat bepaalde afweercellen gebruiken om andere cellen in het lichaam dood te maken. Het woord is een samentrekking van 'granule' (korreltje) en 'enzym': granzymen zitten opgeslagen in kleine blaasjes binnen afweercellen en werken als een enzym dat andere eiwitten doorknipt. Je kunt het vergelijken met een scherpe sleutel die precies in één slot past: zodra het granzym bij een doelwitcel binnenkomt, knipt het daar specifieke eiwitten door die de celdood in gang zetten.
Het lichaam gebruikt granzymen vooral om cellen op te ruimen die geïnfecteerd zijn met een virus of die kankerachtig zijn geworden. Stel je een beveiliger voor die een gegijzelde gijzelnemer niet kan redden, maar wel kan neutraliseren om verdere schade te voorkomen: zo offert het immuunsysteem met granzymen een enkele, beschadigde cel op om het hele lichaam te beschermen. Dit mechanisme staat al decennia centraal in de immunologie, maar is de afgelopen jaren extra relevant geworden omdat het de basis vormt van moderne kankerbehandelingen zoals CAR-T-celtherapie.
Wat is het precies?
Granzymen worden gemaakt door twee soorten afweercellen: cytotoxische T-cellen (ook wel 'killer-T-cellen' genoemd) en natural killer-cellen (NK-cellen). Beide celtypes patrouilleren door het lichaam op zoek naar cellen die iets mis hebben, bijvoorbeeld omdat ze virusdeeltjes aanmaken of ongecontroleerd delen.
Wanneer zo'n afweercel een probleemcel herkent, komt er een proces op gang in drie stappen. Eerst vormt de afweercel een nauw contactpunt met de doelwitcel, de zogeheten immunologische synaps. Vervolgens spuit de afweercel twee soorten moleculen in die nauwe ruimte: perforine en granzymen. Perforine is een eiwit dat kleine gaatjes in het membraan van de doelwitcel prikt, zoals een soort moleculaire injectienaald. Via die gaatjes glippen de granzymen naar binnen.
Eenmaal binnen activeren granzymen het eigen zelfvernietigingsprogramma van de cel, apoptose genoemd: een gecontroleerde vorm van celdood waarbij de cel netjes uiteenvalt in afbreekbare stukjes, in plaats van open te barsten en een ontstekingsreactie te veroorzaken. Mensen hebben vijf soorten granzymen (A, B, H, K en M), die elk een iets andere manier hebben om dit proces te starten. Granzym B is het best onderzocht: het knipt een eiwit genaamd caspase-3 door, wat als een soort dominosteen de celdood in werking zet. Granzym A werkt via een ander, caspase-onafhankelijk pad.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers bestuderen granzymen met twee hoofddoelen. Ten eerste willen ze beter begrijpen hoe het natuurlijke afweersysteem kankercellen en virusinfecties bestrijdt, om dat proces vervolgens te versterken of te herstellen wanneer het faalt. Tumoren kunnen zich namelijk verdedigen door stoffen aan te maken die granzym B blokkeren, zoals het eiwit PI-9 (ook serpin B9 genoemd). Als je begrijpt hoe die blokkade werkt, kun je mogelijk medicijnen ontwikkelen die de remming opheffen.
Ten tweede gebruikt men granzym-activiteit als meetinstrument. Omdat granzym B vrijkomt zodra afweercellen daadwerkelijk aan het werk zijn, is het een bruikbare biomarker (meetbaar biologisch signaal) om te zien of een behandeling, zoals immuuntherapie, echt effect heeft. Dat is waardevol omdat artsen anders vaak weken moeten wachten op scans om te zien of een tumor kleiner wordt.
De belofte is dus tweeledig: krachtigere, gerichtere kankertherapieën die het eigen 'moordinstrument' van het immuunsysteem beter inzetten, en snellere, preciezere manieren om te volgen of die therapieën werken. Dit is geen hype-technologie met grote doorbraken van de ene op de andere dag, maar een geleidelijk voortschrijdend stuk fundamenteel onderzoek met directe klinische toepassingen.
Voorbeelden uit de praktijk
CAR-T-celtherapie is het bekendste voorbeeld. Bij therapieën zoals Kymriah (Novartis, goedgekeurd in 2017) en Yescarta (Kite/Gilead, 2017) worden de T-cellen van een patiënt genetisch aangepast zodat ze kankercellen beter herkennen. Zodra ze dat doen, doden ze die cellen alsnog via het klassieke perforine-granzym-mechanisme. Het genetisch knutselwerk zit in de herkenning, niet in het doodsmechanisme zelf.
CAR-NK-celtherapie is een nieuwere variant waarbij natural killer-cellen in plaats van T-cellen worden ingezet, onder andere onderzocht door het Amerikaanse biotechbedrijf Fate Therapeutics sinds de late jaren 2010. Ook hier is granzym-afgifte het onderliggende doodsmechanisme.
Granzym B als beeldvormingsmarker: onderzoekers van Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York hebben radioactief gelabelde tracers ontwikkeld die granzym B in het lichaam kunnen opsporen met PET-scans. Het idee, gepubliceerd in verschillende studies vanaf ongeveer 2017, is dat je zo al vroeg in een behandeling met checkpointremmers (zoals de medicijnen pembrolizumab/Keytruda en nivolumab/Opdivo) kunt zien of het immuunsysteem daadwerkelijk tumorcellen aanvalt.
Onderzoek naar tumorontsnapping: het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam en diverse academische ziekenhuizen onderzoeken hoe tumoren granzym B-signalen weten te blokkeren, met als doel die blokkade medicamenteus te doorbreken.
Virologie en chronische infecties: granzym-onderzoek speelt ook een rol bij ziekten als hiv en hepatitis, waar wordt bestudeerd waarom cytotoxische T-cellen bij langdurige infecties geleidelijk minder goed granzymen afgeven, een verschijnsel dat 'T-celuitputting' wordt genoemd.
Hoe ver is de techniek?
De basisbiologie van granzymen is relatief goed uitgekristalliseerd: het bestaan en de werking van perforine en granzymen is sinds de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw in detail beschreven, en dit werk vormt mede de wetenschappelijke basis die heeft geleid tot de Nobelprijs voor de ontdekkingen rond T-celherkenning in de immunologie. Wat nog volop in ontwikkeling is, zijn de toepassingen.
CAR-T-celtherapie is inmiddels goedgekeurd en wordt in ziekenhuizen gebruikt voor bepaalde vormen van leukemie en lymfeklierkanker, al blijft het een intensieve, dure behandeling met serieuze bijwerkingen zoals het zogeheten cytokine release syndrome. CAR-NK-therapie en granzym-gerichte beeldvorming bevinden zich nog grotendeels in klinische studiefases en zijn nog niet breed beschikbaar.
De belangrijkste obstakels zijn: tumoren die resistentie opbouwen tegen granzym-gemedieerde celdood, de kosten en complexiteit van celtherapieën, en het feit dat granzym-biomarkers nog niet gestandaardiseerd zijn voor routinematig gebruik in de kliniek. Onzeker is vooral hoe snel granzym-gebaseerde beeldvorming de stap van onderzoekslab naar reguliere patiëntenzorg zal maken; daarvoor zijn nog grotere, onafhankelijk herhaalde studies nodig.
Wie werken eraan?
Fundamenteel immunologisch onderzoek naar granzymen gebeurt wereldwijd aan universiteiten en onderzoeksinstituten, waaronder in Nederland het Nederlands Kanker Instituut en diverse academische medische centra zoals het Leids Universitair Medisch Centrum. In de Verenigde Staten lopen toonaangevende groepen bij Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Fred Hutchinson Cancer Center voorop, met name op het gebied van beeldvorming en celtherapie.
Op het gebied van toepassingen zijn farmaceutische en biotechbedrijven de belangrijkste spelers: Novartis en Gilead/Kite Pharma met goedgekeurde CAR-T-producten, en kleinere biotechbedrijven zoals Fate Therapeutics en Nkarta die zich richten op NK-celtherapieën. Daarnaast financieren overheidsinstanties zoals het Amerikaanse National Cancer Institute en Europese onderzoeksprogramma's veel van het onderliggende basisonderzoek.