Geroprotector: middelen die niet één ziekte, maar het ouder wórden zelf bestrijden
Stel je een auto voor die na jaren rijden op tien verschillende plekken tegelijk begint te roesten en te slijten. Je kunt elk roestplekje apart behandelen, maar veel efficiënter zou het zijn om iets te vinden dat het hele proces van roesten en slijten vertraagt. Dat is precies het idee achter een geroprotector: een stof of ingreep die niet één ouderdomsziekte bestrijdt, zoals een medicijn tegen hoge bloeddruk of tegen een bepaalde vorm van kanker, maar die aangrijpt op het biologische verouderingsproces zelf, in de hoop dat daardoor meerdere ouderdomskwalen tegelijk worden uitgesteld.
De term is samengesteld uit het Griekse geron (oude man, vandaar ook 'gerontologie', de studie van veroudering) en het Engelse protector, beschermer. Geroprotectoren zijn dus letterlijk 'beschermers tegen veroudering'. Het gaat niet om wondermiddelen uit de anti-agingindustrie met crèmes en supplementen, maar om een serieuze onderzoekstak binnen de biogerontologie en 'geroscience', waarin wetenschappers proberen te achterhalen welke stoffen, medicijnen of leefstijlingrepen de biologische klok kunnen vertragen, gemeten aan meetbare processen in cellen en weefsels.
Wat is het precies?
Om te begrijpen wat een geroprotector doet, moet je eerst weten dat veroudering geen vaag begrip is, maar volgens onderzoekers is terug te voeren op een beperkt aantal onderliggende biologische processen. In 2013 publiceerde een groep Spaanse en Franse onderzoekers, onder leiding van Carlos López-Otín, in het wetenschappelijke tijdschrift Cell een invloedrijk overzichtsartikel met de titel 'The Hallmarks of Aging', waarin ze deze processen catalogiseerden. Denk aan de geleidelijke verkorting van telomeren (de beschermkapjes aan de uiteinden van chromosomen), de opstapeling van 'seneszente' cellen (cellen die niet meer delen maar ook niet afsterven en schadelijke signaalstoffen uitscheiden), verminderde eiwitkwaliteitscontrole in de cel, en ontregeling van energiestofwisselingsroutes zoals de mTOR- en AMPK-signaalpaden. In 2023 verscheen in hetzelfde tijdschrift een uitgebreide update van dit overzicht, waarin het aantal van deze 'kenmerken van veroudering' verder is uitgebreid.
Een geroprotector is dan een stof die aantoonbaar op één of meer van die onderliggende processen aangrijpt, en niet slechts symptomen bestrijdt. Onderzoekers testen dit meestal eerst in cellijnen in het laboratorium, dan in kortlevende modelorganismen zoals gistcellen, fruitvliegjes en de draadworm C. elegans, vervolgens in muizen, en pas in een laat en veel schaarser stadium in mensen. Bij muizen kijkt men naar twee dingen: wordt de gemiddelde levensduur langer (lifespan), en blijven de dieren langer functioneel gezond, met minder gewrichtsklachten, betere spierkracht en een beter geheugen (healthspan)? Dat laatste vinden veel onderzoekers zelfs belangrijker dan pure levensverlenging: een paar maanden langer leven heeft weinig waarde als die tijd wordt doorgebracht met gebrekkige gezondheid.
Er bestaat geen kant-en-klare lijst van 'goedgekeurde' geroprotectoren. In plaats daarvan werken onderzoekers met kandidaat-stoffen, waarvan sommige oorspronkelijk voor heel andere doeleinden zijn ontwikkeld. Rapamycine bijvoorbeeld is van oorsprong een middel om afstoting na orgaantransplantatie te onderdrukken, en metformine is al decennia een standaardmiddel tegen diabetes type 2. Beide worden nu onderzocht op hun mogelijke rol als geroprotector, vaak in een veel lagere dosering dan bij hun oorspronkelijke toepassing.
Wat wil men ermee bereiken?
De achterliggende gedachte, ook wel de 'geroscience-hypothese' genoemd, is dat veroudering zelf de grootste risicofactor is voor vrijwel alle chronische ouderdomsziekten: hart- en vaatziekten, de meeste vormen van kanker, diabetes type 2, dementie en broosheid (frailty). Nu wordt elk van die ziekten apart onderzocht en behandeld, met eigen medicijnen, eigen klinische studies en eigen specialisten. Als je echter het onderliggende verouderingsproces zou kunnen vertragen, zo redeneren geroscience-onderzoekers, zou je in principe meerdere van die ziekten tegelijk kunnen uitstellen, in plaats van steeds achteraf één voor één symptomen te bestrijden.
Dat is ook meteen de reden waarom dit onderzoeksveld al jaren tegen een fundamenteel regelgevingsprobleem aanloopt. Geneesmiddelenautoriteiten zoals de Amerikaanse FDA erkennen 'veroudering' officieel niet als ziekte of medische indicatie, wat betekent dat er strikt genomen geen medicijn kan worden goedgekeurd 'tegen veroudering'. Onderzoekers moeten daarom uitwijken naar meetbare tussendoelen, zoals het uitstellen van meerdere leeftijdsgebonden aandoeningen tegelijk bij eenzelfde patiënt, om klinisch onderzoek mogelijk te maken.
Een tweede, breder maatschappelijk doel is het verkleinen van de kloof tussen levensverwachting en 'gezonde' levensverwachting. Mensen leven gemiddeld steeds langer, maar brengen vaak de laatste tien tot vijftien jaar van hun leven door met chronische aandoeningen. Geroprotectoronderzoek richt zich er expliciet op die periode van kwetsbaarheid te verkorten, niet per se om mensen honderden jaren oud te laten worden.
Voorbeelden uit de praktijk
Het bekendste voorbeeld is rapamycine (ook wel sirolimus genoemd), een stof die oorspronkelijk is gevonden in bodembacteriën op Paaseiland en die het mTOR-eiwit remt, een centrale schakelaar in celgroei en stofwisseling. Al sinds het begin van de jaren 2000 test het Amerikaanse National Institute on Aging (NIA) via het zogeheten Interventions Testing Program (ITP) tientallen kandidaat-stoffen gelijktijdig in muizen, verspreid over meerdere onafhankelijke laboratoria in de Verenigde Staten, om toevalsbevindingen te voorkomen. Rapamycine is daarbij tot nu toe een van de weinige stoffen die in dit programma herhaaldelijk en bij beide geslachten de levensduur van muizen heeft verlengd.
Voortbouwend hierop loopt sinds enkele jaren het Dog Aging Project, een Amerikaans onderzoek onder leiding van onder meer bioloog Matt Kaeberlein van de University of Washington, waarin lage doses rapamycine worden getest bij gezonde huishonden. Honden zijn voor dit soort onderzoek aantrekkelijk omdat ze, anders dan muizen, in hetzelfde huishouden leven als mensen en dus blootstaan aan vergelijkbare omgevingsfactoren, terwijl hun levensduur (doorgaans acht tot vijftien jaar) een stuk korter is dan die van mensen.
Een tweede spoor is metformine, het bekende diabetesmedicijn. Geriater Nir Barzilai van het Albert Einstein College of Medicine in New York bepleit al jaren de zogeheten TAME-trial (Targeting Aging with Metformin), een grootschalig klinisch onderzoek dat zou moeten aantonen dat metformine bij oudere, niet-diabetische mensen het ontstaan van meerdere leeftijdsgebonden ziekten tegelijk vertraagt. Het onderzoek is vooral bekend geworden als symbool van het regelgevingsprobleem hierboven: de opzet ligt al langere tijd klaar, maar het rondkrijgen van de omvangrijke financiering is een aanhoudende uitdaging gebleken.
Een derde categorie zijn de senolytica: stoffen die specifiek seneszente ('zombie'-)cellen opruimen. De combinatie dasatinib (een kankermedicijn) met quercetine (een plantenstof) is hiervoor uitvoerig onderzocht door de groep van geriater James Kirkland aan de Mayo Clinic. Het biotechbedrijf Unity Biotechnology probeerde met een eigen senolyticum, UBX0101, artrose in de knie te behandelen door seneszente cellen in het gewricht op te ruimen, maar die studie leverde in 2020 geen overtuigend resultaat op ten opzichte van een placebo, wat een tegenslag was voor het hele senolyticaveld.
Tot slot is er een heel andere, veel jongere benadering: partiële celreprogrammering, waarbij met behulp van zogeheten Yamanaka-factoren (eiwitten die ook worden gebruikt om volwassen cellen terug te programmeren tot stamcellen) verouderde cellen gedeeltelijk 'verjongd' worden zonder dat ze hun identiteit verliezen. Dit is het werkterrein van het in 2022 opgerichte, zeer kapitaalkrachtige Altos Labs, gefinancierd door onder anderen Jeff Bezos en investeerder Yuri Milner, en van kleinere spelers zoals Retro Biosciences (opgericht door bioloog Kristen Fortney en gefinancierd door OpenAI-oprichter Sam Altman) en NewLimit (opgericht door Coinbase-oprichter Brian Armstrong en investeerder Blake Byers).
Hoe ver is de techniek?
Het eerlijke antwoord is: nog vroeg, ondanks de grote sommen geld die er inmiddels in omgaan. Voor vrijwel alle kandidaat-geroprotectoren geldt dat de sterkste bewijzen komen uit gist, wormen, vliegen en muizen. Effecten die in die organismen overtuigend zijn, blijken lang niet altijd één op één te vertalen naar mensen, alleen al omdat mensen tientallen jaren leven en het onmogelijk is om op dezelfde manier levensduurstudies bij mensen uit te voeren als bij muizen die twee tot drie jaar leven.
Bij mensen is het onderzoek daarom vrijwel altijd indirect: men meet 'biomarkers van veroudering', zoals epigenetische klokken (DNA-methyleringspatronen die met de kalenderleeftijd samenhangen), ontstekingswaarden in het bloed, of spierkracht en looptempo, in plaats van sterfte of ziektevrije jaren rechtstreeks te meten. Dat is sneller en goedkoper, maar het is nog altijd niet volledig zeker in hoeverre verbetering van zo'n biomarker ook daadwerkelijk vertaalt naar minder ziekte of een langer gezond leven. Critici binnen het vakgebied zelf wijzen hier regelmatig op.
De grootste hobbels zijn dus niet alleen technisch, maar ook methodologisch en regulatoir: hoe bewijs je in een uitvoerbare studietijd van enkele jaren dat een middel het verouderingsproces zelf vertraagt, in een tijdperk waarin geen enkele toezichthouder veroudering als aparte ziekte erkent? Zolang dat obstakel bestaat, zullen de meeste klinische studies naar geroprotectoren zich richten op specifieke aandoeningen (bijvoorbeeld artrose, broosheid of hartfalen) in plaats van op 'veroudering' als zodanig, ook al is de onderliggende motivatie van de onderzoekers vaak breder.
Wie werken eraan?
Het veld combineert klassiek academisch onderzoek met relatief nieuw, zeer goed gefinancierd durfkapitaal. Aan de academische kant lopen onder meer het Buck Institute for Research on Aging in Novato, Californië (een van de weinige onderzoeksinstituten wereldwijd die zich volledig op veroudering richt), de University of Washington, de Mayo Clinic en het Albert Einstein College of Medicine voorop. In Europa doen onder meer Duitse en Britse universiteiten en het Max Planck Institute for Biology of Ageing in Keulen gerichte veroudering-fundamenteel onderzoek. Overheidsfinanciering komt in de Verenigde Staten grotendeels via het National Institute on Aging, onderdeel van de National Institutes of Health.
Aan de industriekant springen vooral de door techmiljardairs gefinancierde bedrijven in het oog: Calico Life Sciences, opgericht in 2013 door Google (nu Alphabet) en sinds 2014 verbonden aan een langlopende onderzoekssamenwerking met farmaceut AbbVie; Altos Labs, met vestigingen in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk; en kleinere, recentere spelers als Retro Biosciences en NewLimit. Daarnaast bestaat er een cluster van biotechbedrijven dat zich specifiek op senolytica en aanverwante moleculen richt, waaronder Unity Biotechnology, ook al heeft dat bedrijf na de tegenvallende UBX0101-studie zijn koers moeten bijstellen. Rusland heeft historisch een eigen traditie in dit onderzoek, onder meer via bioloog Alexey Moskalev, wiens werk mede heeft bijgedragen aan de verspreiding van de term 'geroprotector' zelf in de internationale vakliteratuur.