Genoombrede associatiestudie: hoe wetenschappers ziektegenen opsporen in de DNA-code van duizenden mensen
Een genoombrede associatiestudie, in het Engels een genome-wide association study of GWAS, is een onderzoeksmethode waarbij het DNA van duizenden tot miljoenen mensen wordt vergeleken om te ontdekken welke kleine verschillen in ons erfelijk materiaal vaker voorkomen bij mensen met een bepaalde ziekte, eigenschap of gedrag. Denk aan het vergelijken van duizenden exemplaren van hetzelfde boek: bijna elke pagina is identiek, maar op sommige plekken staat bij de ene groep lezers een ander lettertje dan bij de andere groep. Als zo'n verschil steeds weer opduikt bij mensen met, bijvoorbeeld, diabetes, dan is dat een aanwijzing dat die plek in het boek iets met de ziekte te maken kan hebben.
Concreet werkt het zo: onderzoekers verzamelen DNA van bijvoorbeeld tienduizend mensen met hart- en vaatziekten en tienduizend gezonde mensen als vergelijkingsgroep. Vervolgens wordt op honderdduizenden tot miljoenen vaste plekken in het genoom gekeken welke 'spelling' iemand daar heeft. Komt een bepaalde spelling significant vaker voor bij de zieke groep, dan is dat een statistisch signaal — geen bewijs van een directe oorzaak, maar wel een aanknopingspunt voor verder onderzoek naar hoe het lichaam werkt en welke medicijnen zouden kunnen helpen.
Wat is het precies?
Het menselijk genoom bestaat uit ongeveer drie miljard DNA-letters (A, C, T en G). De meeste van die letters zijn bij alle mensen identiek, maar op miljoenen plekken bestaan kleine natuurlijke variaties: op die plek heeft de ene persoon bijvoorbeeld een A staan en de andere een G. Zo'n variatiepunt heet een single nucleotide polymorfisme, afgekort SNP (uitgesproken als 'snip'). SNP's zijn de bouwstenen waarmee een GWAS werkt.
Om al die SNP's te meten, gebruiken onderzoekers geen volledige DNA-sequencing maar zogeheten genotyperingschips: kleine plaatjes bezaaid met sondes die specifiek reageren op honderdduizenden tot ruim een miljoen vooraf uitgekozen SNP's tegelijk. Dat maakt het proces relatief snel en betaalbaar, ook bij grote groepen deelnemers.
Vervolgens wordt voor elke SNP apart getoetst of die vaker voorkomt bij de mensen met de aandoening dan bij de controlegroep. Omdat er tegelijk miljoenen van zulke toetsen worden uitgevoerd, is de kans op toevalstreffers groot. Daarom hanteren onderzoekers een streng afkappunt: alleen een verband met een p-waarde kleiner dan 5×10-8 geldt als 'genoombreed significant'. De resultaten worden vaak weergegeven in een zogeheten manhattanplot, een grafiek die door de vele pieken op de skyline van Manhattan lijkt en die meteen laat zien op welke chromosomen de sterkste signalen zitten.
Belangrijk is dat een GWAS alleen een associatie aantoont, geen oorzakelijk verband. Een gevonden variant ligt bovendien vaak niet in het gen zelf, maar in de buurt ervan, in stukken DNA die de activiteit van genen reguleren. Vervolgonderzoek, bijvoorbeeld in celkweken of proefdieren, is nodig om te begrijpen hoe een variant het lichaam daadwerkelijk beïnvloedt.
Wat wil men ermee bereiken?
Het uiteindelijke doel is beter begrijpen waarom mensen ziek worden en waarom sommige mensen wel en andere niet. Voor veel veelvoorkomende aandoeningen — diabetes, hart- en vaatziekten, depressie, schizofrenie — speelt niet één gen de hoofdrol, maar dragen honderden tot duizenden varianten elk een klein beetje bij aan het risico. GWAS is de methode bij uitstek om die veelheid aan kleine effecten systematisch in kaart te brengen, zonder dat je vooraf al een vermoeden hoeft te hebben welk gen verdacht is.
Uit die kennis volgen meerdere praktische toepassingen. Nieuwe biologische aanknopingspunten kunnen leiden tot medicijnontwikkeling: als een variant in een bepaald gen het risico op een ziekte verlaagt, is dat gen mogelijk een goed doelwit voor een geneesmiddel. Daarnaast worden GWAS-resultaten gebruikt om polygene risicoscores te berekenen: een optelsom van de kleine effecten van vele varianten, die een indicatie geeft van iemands aanleg voor een aandoening. Zulke scores worden nog vooral in onderzoek gebruikt en mondjesmaat in de kliniek, bijvoorbeeld om mensen met een verhoogd risico op borstkanker of hartziekten eerder te screenen.
Voorbeelden uit de praktijk
De eerste studie die breed als GWAS wordt erkend, verscheen in 2005 in het tijdschrift Science: onderzoekers onder leiding van Robert Klein koppelden een variant in het gen voor complement factor H (CFH) aan een sterk verhoogd risico op leeftijdsgebonden maculadegeneratie, een veelvoorkomende oorzaak van slechtziendheid op oudere leeftijd. Een vroege voorloper van de methode was een Japanse studie uit 2002 van Ozaki en collega's, die met zo'n 65.000 SNP's een variant in het lymphotoxine-alfa-gen koppelde aan een verhoogd risico op hartinfarct.
Een mijlpaal volgde in 2007, toen het Britse Wellcome Trust Case Control Consortium in Nature een studie publiceerde waarin ongeveer tweeduizend patiënten per aandoening werden vergeleken met een gedeelde groep van ongeveer drieduizend controlepersonen, voor zeven veelvoorkomende ziekten waaronder diabetes type 1 en type 2, coronaire hartziekte en de ziekte van Crohn. Deze studie liet zien dat de aanpak op grote schaal bruikbaar en betaalbaar was.
IJsland leverde met deCODE genetics, opgericht in 1996 door Kári Stefánsson, een bijzondere bijdrage: dankzij de relatief geïsoleerde bevolking en gedetailleerde stambomen kon het bedrijf genetische varianten koppelen aan tientallen ziekten. Sinds 2012 is deCODE onderdeel van het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Amgen.
In het Verenigd Koninkrijk verzamelde de UK Biobank tussen ongeveer 2006 en 2010 DNA en gezondheidsgegevens van een half miljoen deelnemers; vanaf 2017-2018 kwamen genetische data breed beschikbaar voor onderzoekers wereldwijd, wat geleid heeft tot duizenden vervolgstudies. Finland bouwde met FinnGen, gestart in 2017, een vergelijkbaar systeem op waarin biobankmateriaal wordt gekoppeld aan de uitgebreide nationale gezondheidsregistraties, met als doel gegevens van uiteindelijk een groot deel van de bevolking te benutten.
Tijdens de coronapandemie bundelden honderden onderzoeksgroepen wereldwijd hun krachten in het COVID-19 Host Genetics Initiative, opgericht in 2020. Dit internationale samenwerkingsverband vond onder meer een genetisch risicogebied rond het gen LZTFL1 en een gebied rond de genen OAS1, OAS2 en OAS3 dat samenhangt met een verhoogd risico op een ernstig beloop van COVID-19.
Hoe ver is de techniek?
Sinds de eerste studies in de jaren 2000 is het aantal GWAS explosief gegroeid, van enkele tientallen deelnemers naar cohorten van honderdduizenden tot miljoenen mensen. De internationale GWAS Catalog, bijgehouden door het European Bioinformatics Institute (EBI) in samenwerking met het Amerikaanse National Human Genome Research Institute (NHGRI), bevat inmiddels duizenden gepubliceerde studies en honderdduizenden gevonden variant-eigenschap-verbanden. Voor eigenschappen als lichaamslengte zijn er ondertussen duizenden varianten geïdentificeerd die elk een minuscuul stukje van het totale beeld verklaren.
Toch kent het veld hardnekkige beperkingen. Een bekend probleem is de missing heritability of 'ontbrekende erfelijkheid': voor veel eigenschappen verklaren alle gevonden GWAS-varianten samen slechts een fractie van de erfelijkheid die op basis van tweelingonderzoek wordt geschat. Een deel van die kloof wordt inmiddels toegeschreven aan zeer veel varianten met een nog kleiner effect dan gedacht, en aan vormen van erfelijkheid die met de huidige technieken lastig te meten zijn.
Een tweede belangrijk knelpunt is de eenzijdige samenstelling van de onderzochte groepen: het overgrote deel van de deelnemers aan GWAS wereldwijd is van Europese afkomst. Daardoor zijn de resultaten, en de daarvan afgeleide polygene risicoscores, minder betrouwbaar voor mensen met een andere genetische achtergrond. Onderzoeksprogramma's zoals het Amerikaanse All of Us Research Program, dat streeft naar meer dan een miljoen deelnemers met nadrukkelijke aandacht voor diversiteit, proberen deze scheefheid te corrigeren, maar het zal nog jaren duren voordat de wereldwijde data een afspiegeling vormen van de mondiale bevolking.
Ook methodologisch verschuift het veld: waar klassieke GWAS werkt met vooraf gekozen SNP's op een chip, wint volledige genoomsequencing terrein, waarmee ook zeldzame varianten in beeld komen die chips missen. Daarnaast groeit de aandacht voor het omzetten van statistische associaties in functioneel begrip, bijvoorbeeld via gerichte lab-experimenten die uitwijzen hoe een gevonden variant daadwerkelijk inwerkt op een cel of orgaan.
Wie werken eraan?
Het veld is sterk internationaal en steunt op een mix van academische centra, biobanken en private bedrijven. In de Verenigde Staten spelen het Broad Institute (verbonden aan MIT en Harvard) en het National Human Genome Research Institute, onderdeel van de National Institutes of Health (NIH), een centrale rol, onder meer via de GWAS Catalog en het All of Us-programma. In het Verenigd Koninkrijk vormen het Wellcome Sanger Institute en de UK Biobank belangrijke motoren achter grootschalig genetisch onderzoek.
IJsland blijft relevant dankzij deCODE genetics, en Finland via het consortium achter FinnGen, met de Finse universiteiten en gezondheidsinstanties als partners. Op het gebied van psychiatrische aandoeningen coördineert het internationale Psychiatric Genomics Consortium GWAS naar onder meer schizofrenie en depressie, met bijdragen van honderden onderzoeksgroepen wereldwijd. Ook consumentenbedrijven als 23andMe hebben, dankzij hun grote klantenbestand dat via vrijwillige onderzoeksdeelname data levert, invloedrijke GWAS gepubliceerd.