Gain-of-function-onderzoek: virussen opzettelijk gevaarlijker maken om ze te begrijpen
Stel je voor dat ingenieurs een brug willen bouwen die bestand is tegen een zware aardbeving. Om te weten waar de zwakke plekken zitten, bouwen ze eerst een testmodel en belasten dat expres tot het breekt. Zo ontdekken ze welke verbindingen het eerst bezwijken, nog voór er ooit een echte aardbeving komt. Gain-of-function-onderzoek werkt volgens eenzelfde logica, maar dan met virussen in plaats van bruggen: wetenschappers passen het erfelijk materiaal van een ziekteverwekker aan om te zien welke veranderingen het gevaarlijker, besmettelijker of dodelijker maken.
De term betekent letterlijk "functie winnen": een virus krijgt een eigenschap die het van nature nog niet had, of een bestaande eigenschap wordt versterkt. Dat kan gaan om het vermogen om makkelijker van mens op mens over te springen, om het immuunsysteem beter te omzeilen, of om ernstiger ziekte te veroorzaken. Het idee erachter is dat je gevaarlijke evoluties liever in een gecontroleerd laboratorium ziet gebeuren dan pas wanneer ze in het wild al zijn opgetreden en een epidemie veroorzaken. Juist omdat het onderzoek potentieel gevaarlijke virussen creëert, is het al jaren onderwerp van felle discussie onder wetenschappers, beleidsmakers en het publiek.
Wat is het precies?
Het uitgangspunt is meestal een bestaand virus dat al bij mensen of dieren voorkomt, zoals een griepvirus of een coronavirus. Onderzoekers willen weten wat er gebeurt als dat virus één of meer mutaties (veranderingen in het erfelijk materiaal) zou oplopen die het gevaarlijker maken voor mensen.
Er zijn grofweg twee manieren om dat te doen. Bij de eerste, "seriepassage" genoemd, laat men het virus herhaaldelijk door een reeks proefdieren gaan, bijvoorbeeld fretten, die op mensen lijken qua manier van griep krijgen. Bij elke overdracht van het ene naar het andere dier selecteert de natuur zelf de varianten die het beste overleven en zich het makkelijkst verspreiden. Na een aantal rondes ontstaat zo een virus dat van nature nooit zo snel was ontstaan, maar dat in theorie wel zou kunnen ontstaan.
De tweede methode is gerichte genetische manipulatie, ook wel "reverse genetics" genoemd. Hierbij bouwen onderzoekers het virus in het laboratorium opnieuw op uit stukjes DNA of RNA, en veranderen ze gericht één of meer bouwstenen van bijvoorbeeld het eiwit waarmee het virus een cel binnendringt. Zo kunnen ze precies testen welke mutatie welk effect heeft, zonder gokken.
Dit werk gebeurt in laboratoria met verschillende veiligheidsniveaus, aangeduid als BSL-1 tot en met BSL-4 (Biosafety Level). Hoe gevaarlijker het virus, hoe strenger de eisen aan luchtfiltering, beschermende kleding en toegangscontrole. Onderzoek met potentieel pandemische virussen vindt doorgaans plaats in BSL-3-laboratoria, de op één na strengste categorie.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste argument vóór dit type onderzoek is voorbereiding op toekomstige pandemieën. Als wetenschappers vooraf weten welke mutaties een dierlijk virus, zoals vogelgriep, besmettelijk zouden kunnen maken voor mensen, kunnen gezondheidsautoriteiten die mutaties actief opsporen in het wild. Vindt men zo'n mutatie terug bij een uitbraak onder vogels of varkens, dan is dat een alarmsignaal om sneller in te grijpen.
Daarnaast helpt het bij het ontwikkelen van vaccins en medicijnen vóórdat een gevaarlijke variant daadwerkelijk opduikt. Door alvast te weten hoe een virus zich zou kunnen aanpassen, kunnen fabrikanten sneller reageren zodra dat scenario werkelijkheid wordt. Ten slotte gebruiken onderzoekers dit soort experimenten om simpelweg te begrijpen hoe virussen evolueren, kennis die ook waarde heeft los van een concrete dreiging.
Critici van het onderzoek erkennen deze doelen vaak wel, maar vragen zich af of de risico's opwegen tegen de baten: is het nodig om zelf een gevaarlijk virus te maken om diezelfde kennis te vergaren, of zijn er veiligere alternatieven, zoals computersimulaties of onderzoek zonder de laatste, meest risicovolle stap?
Voorbeelden uit de praktijk
Het bekendste voorbeeld is het onderzoek van viroloog Ron Fouchier van het Erasmus MC in Rotterdam en zijn Amerikaanse collega Yoshihiro Kawaoka van de University of Wisconsin-Madison. Rond 2011 lieten beide teams onafhankelijk van elkaar het vogelgriepvirus H5N1 via fretten muteren, totdat het via de lucht van fret naar fret kon overspringen, iets wat het virus in het wild niet doet. Dit veroorzaakte zoveel ophef dat de Amerikaanse biosecurity-adviesraad NSABB in 2011 adviseerde om delen van de methodologie niet te publiceren, een unicum in de wetenschapsgeschiedenis. Na maandenlange discussie verschenen de studies uiteindelijk toch, in 2012, in Nature en Science.
Een ander veelgenoemd voorbeeld is het werk van viroloog Ralph Baric aan de University of North Carolina. In 2015 publiceerde zijn team in Nature Medicine een studie waarin ze, deels in samenwerking met de Chinese onderzoeker Shi Zhengli van het Wuhan Institute of Virology, een "chimeer" coronavirus bouwden: het oppervlakte-eiwit van een vleermuiscoronavirus werd ingebouwd in de basis van het SARS-virus. Het resultaat kon menselijke cellen infecteren, wat liet zien dat vleermuisvirussen dichter bij een menselijke uitbraak konden staan dan gedacht.
Recenter zorgde een studie van Boston University in 2022 voor onrust. Onderzoekers combineerden het spike-eiwit van het oorspronkelijke SARS-CoV-2 met de rest van het genoom van de Omicron-variant. Het resulterende virus bleek in muizen dodelijker dan Omicron alleen. Achteraf ontstond discussie over de vraag of de betrokken instanties, waaronder de Amerikaanse financier NIH, vooraf voldoende op de hoogte waren gesteld van het risicoprofiel van het experiment.
Ook het naspeuren van oude pandemieën valt soms onder deze discussie: in 2005 reconstrueerde een team onder leiding van Terrence Tumpey het Spaanse-griepvirus van 1918 in het laboratorium, uitgaande van stukjes erfelijk materiaal uit bevroren longweefsel van slachtoffers, om te begrijpen waarom dat virus zo dodelijk was.
Hoe ver is de techniek?
De basistechnieken, zoals het genetisch herbouwen van virussen, zijn al enkele decennia beschikbaar en worden inmiddels in tientallen laboratoria wereldwijd routinematig toegepast. De wetenschappelijke uitdaging zit tegenwoordig minder in de haalbaarheid en meer in de vraag hoe je dit soort onderzoek veilig organiseert en beoordeelt.
Beleidsmatig is er sinds 2014 flink geschoven. Na de ophef rond de fretstudies kondigde de Amerikaanse overheid dat jaar een pauze af op de federale financiering van gain-of-function-onderzoek naar griep, SARS en MERS, in afwachting van een risicobeoordeling. Die pauze werd in 2017 opgeheven, waarna de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) het zogeheten P3CO-raamwerk invoerde (Potential Pandemic Pathogen Care and Oversight), dat instellingen verplicht om risicovolle experimenten vooraf te laten beoordelen door een speciale commissie.
Na het begin van de coronapandemie laaide het debat opnieuw op, mede door de aanhoudende, nog altijd niet definitief beantwoorde vraag of SARS-CoV-2 via een natuurlijke overdracht van dier op mens is ontstaan, of mogelijk gelinkt is aan laboratoriumonderzoek in Wuhan. Wetenschappelijke consensus hierover ontbreekt; inlichtingendiensten en onderzoekers zijn verdeeld, en beide scenario's worden nog altijd serieus onderzocht. Deze onzekerheid heeft het vertrouwen in gain-of-function-onderzoek in bredere zin geen goed gedaan en leidde tot voorstellen voor strengere Amerikaanse regelgeving, die de afgelopen jaren verder is aangescherpt.
Wie werken eraan?
In de Verenigde Staten is het NIH, en specifiek het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), de grootste financier van dit type onderzoek en tegelijk de instantie die de P3CO-toetsing uitvoert. Universiteiten als de University of Wisconsin-Madison, de University of North Carolina at Chapel Hill en Boston University hebben laboratoria die met potentieel pandemische ziekteverwekkers werken.
In Nederland speelt het Erasmus MC in Rotterdam een prominente rol, met het werk van Ron Fouchier als bekendste voorbeeld. In China verricht het Wuhan Institute of Virology al jaren onderzoek naar coronavirussen bij vleermuizen, deels gefinancierd via internationale samenwerkingsverbanden zoals de Amerikaanse organisatie EcoHealth Alliance, die als tussenpartij Amerikaanse subsidies doorsluisde naar Chinese partners.
Op internationaal niveau houdt de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) zich bezig met richtlijnen voor biosafety en biosecurity, al heeft zij geen directe zeggenschap over nationale onderzoeksprogramma's. In de Verenigde Staten adviseert de NSABB de overheid over biosecurity-vraagstukken, en de National Academies of Sciences publiceren regelmatig rapporten over de afweging tussen wetenschappelijke waarde en risico van dit soort experimenten.