G-kwadruplex: de verborgen knoop in ons DNA

Bijgewerkt: 9 augustus 2026 · 6 min leestijd

Diep in ons DNA zitten plekken waar de bekende dubbele helix zich even anders opvouwt. In plaats van de vertrouwde spiraaltrap vormt de streng daar een compacte, vierstrengige knoop: de G-kwadruplex, vaak afgekort als G4. Vergelijk het met een rits die normaal netjes twee kanten aan elkaar rijgt, maar op een enkele plek – waar veel van de bouwsteen guanine (de letter G uit het DNA-alfabet ATCG) bij elkaar zit – zichzelf tijdelijk dichtknoopt tot een klein, stevig gevouwen bolletje in plaats van de gebruikelijke rechte structuur.

Dit zijn geen fouten of toevalstreffers. Zulke knopen ontstaan juist op plekken die ertoe doen: aan de uiteinden van chromosomen (de telomeren, vaak vergeleken met de plastic dopjes aan veterpunten die rafelen voorkomen) en vlak voor genen die celgroei aansturen, waaronder een aantal beruchte kankergenen. Omdat zo'n knoop de machinerie die DNA afleest letterlijk in de weg kan zitten, hopen onderzoekers deze structuren te gebruiken als een soort schakelaar: door er medicijnen precies op te laten aangrijpen, zou je specifieke genen kunnen afremmen zonder de rest van het DNA te raken. Dat maakt de G-kwadruplex tot een van de meer onverwachte hoofdrolspelers in onderzoek naar kanker, veroudering en de regulatie van genen.

Wat is het precies?

Al het DNA in onze cellen bestaat uit vier soorten bouwstenen, aangeduid met de letters A, T, C en G. Normaal vouwt DNA zich tot de bekende dubbele helix, waarbij A altijd paart met T en C met G – twee ritsen die precies in elkaar grijpen via zogeheten Watson-Crick-basenparing.

Op plekken waar veel guanines na elkaar of dicht bij elkaar in de sequentie voorkomen, kan iets anders gebeuren. Vier guanine-basen kunnen samen een plat, vierkant ringetje vormen, een zogeheten G-tetrade (of G-kwartet), via een ander type waterstofbrug dan gebruikelijk: de Hoogsteen-binding, genoemd naar de chemicus die dit bindingspatroon in de jaren vijftig beschreef. Wanneer twee, drie of meer van zulke ringetjes bovenop elkaar stapelen, ontstaat een compacte, opvallend stabiele stapel: de G-kwadruplex.

Die stapel wordt in het midden extra stevig gemaakt door een positief geladen metaalion, meestal kalium (K+) of natrium (Na+), dat precies in het gaatje tussen de gestapelde ringen past en de negatieve lading van de zuurstofatomen daar neutraliseert. Zonder zo'n ion valt de structuur uiteen. De DNA-streng kan hierbij vier keer om zichzelf heen lussen om de tetrades te vormen, of vier losse strengen kunnen samen zo'n structuur bouwen: er bestaan dus meerdere bouwvarianten, en welke vorm ontstaat hangt af van de precieze lettervolgorde en de omgeving in de cel. Ook RNA, de tijdelijke werkkopie van DNA die cellen gebruiken om eiwitten te maken, kan G-kwadruplexen vormen.

Op basis van de DNA-volgorde hebben bio-informatici geschat dat het menselijk genoom mogelijk enkele honderdduizenden plekken bevat die in principe een G-kwadruplex zouden kunnen vormen. Of dat op elke plek en op elk moment ook daadwerkelijk gebeurt, hangt af van lokale omstandigheden in de cel. Met speciaal ontwikkelde antilichamen die alleen aan G-kwadruplexen binden, en met sequencing-technieken die deze structuren genoombreed in kaart brengen, hebben onderzoekers inmiddels wel kunnen aantonen dat een aanzienlijk deel van deze structuren ook echt in levende cellen voorkomt, en niet alleen in het reageerbuisje.

Wat wil men ermee bereiken?

Onderzoekers zien de G-kwadruplex vooral als een aangrijpingspunt: een plek in het DNA die zich chemisch anders gedraagt dan de rest, en die je daardoor mogelijk selectiever kunt beïnvloeden dan met klassieke DNA-medicijnen, die vaak overal in het DNA binden en dus veel bijwerkingen geven.

Drie doelen springen eruit. Ten eerste kanker: veel oncogenen, genen die bij verkeerde activering kankergroei aanjagen zoals MYC, KRAS en BCL2, hebben een G-kwadruplex vlak vóór hun startpunt zitten. Een molecuul dat zo'n structuur extra stabiliseert, kan in theorie de aflezing van dat gen afremmen. Ten tweede telomeren: de herhaalde DNA-sequenties aan de uiteinden van chromosomen vormen van nature G-kwadruplexen, terwijl het enzym telomerase – dat in veel kankercellen overactief is en ze daardoor vrijwel onsterfelijk maakt – juist een ontvouwen telomeer nodig heeft om te kunnen werken. Door de kwadruplex op zijn plek te “lijmen”, zou je telomerase kunnen blokkeren. Ten derde is er de fundamentele biologie: de structuur speelt een rol bij normale processen zoals DNA-verdubbeling en genregulatie, en beter begrip daarvan helpt verklaren wat er misgaat bij ziektes.

Er is ook een heel andere, meer technische invalshoek: G-kwadruplexen worden gebruikt als bouwsteen in DNA-nanotechnologie en als sensor-element in biosensoren, omdat hun compacte en stabiele vorm zich goed leent voor het ontwerpen van kleine moleculaire schakelaars.

Voorbeelden uit de praktijk

G4-seq en het BG4-antilichaam (Cambridge, rond 2013-2016): de groep van Shankar Balasubramanian ontwikkelde een antilichaam dat specifiek G-kwadruplexen herkent, en een sequencing-methode om deze structuren genoombreed in kaart te brengen. Dit werk maakte voor het eerst zichtbaar waar in levende cellen G4's daadwerkelijk voorkomen, in plaats van alleen in voorspellingen.
CX-5461 / pidnarulex, klinische kankerstudies: dit molecuul, oorspronkelijk beschreven als remmer van RNA-polymerase I, stabiliseert ook G-kwadruplexen in ribosomaal DNA. Het is getest in vroege klinische trials bij patiënten met erfelijke, BRCA-gemuteerde borst- en eierstokkanker, onder meer via Australische kankerinstituten. De ontwikkeling illustreert zowel de belofte als de moeilijkheid van dit type geneesmiddel.
Quarfloxin (CX-3543), fase II-trial (circa 2008-2010): een vroege G4-gerichte stof, bedoeld om ribosomaal DNA in kankercellen te blokkeren, bereikte een tweede fase van klinisch onderzoek bij neuro-endocriene tumoren, maar de verdere ontwikkeling werd stopgezet.
C9orf72 en ALS/frontotemporale dementie: een abnormaal herhaalde DNA/RNA-sequentie in dit gen, ontdekt als belangrijke erfelijke oorzaak van ALS en frontotemporale dementie, vormt RNA-G-kwadruplexen die de eiwitproductie in zenuwcellen verstoren. Dit maakte G4-onderzoek relevant buiten het kankerveld.
AS1411, een G-kwadruplex-aptamer: een kunstmatig ontworpen, kort DNA-stukje dat zelf een G-kwadruplex vormt en bindt aan het eiwit nucleoline op kankercellen, is in klinische studies getest bij onder meer acute myeloïde leukemie en niercelkanker.

Hoe ver is de techniek?

De basiswetenschap rond G-kwadruplexen is behoorlijk volwassen: de structuur is met technieken als röntgenkristallografie en NMR-spectroscopie in detail opgehelderd, en met antilichamen en sequencing-methoden kunnen onderzoekers nu redelijk betrouwbaar vaststellen wáár en wannéér deze vouwingen in cellen optreden.

De vertaling naar geneesmiddelen staat veel priller. Verschillende G4-stabiliserende moleculen hebben inmiddels vroege tot middenfase klinische trials doorlopen, maar tot op heden is er geen geneesmiddel goedgekeurd door de FDA of het Europees Geneesmiddelenbureau dat specifiek via G-kwadruplex-stabilisatie werkt. De belangrijkste obstakels zijn selectiviteit (het menselijk genoom bevat zeer veel potentiële G4-plekken, en een molecuul moet het juiste exemplaar raken zonder andere, mogelijk gezonde G4's te verstoren), het vinden van de juiste dosering zonder toxiciteit voor gezonde cellen, en het overtuigend aantonen dat een waargenomen effect in patiënten daadwerkelijk via de G-kwadruplex verloopt en niet via een ander mechanisme van hetzelfde molecuul. Het veld ontwikkelt zich gestaag, met regelmatig nieuwe publicaties over structuur en biologie, maar concrete medische toepassingen laten nog op zich wachten en een tijdlijn daarvoor is niet met zekerheid te geven.

Wie werken eraan?

Het onderzoek is sterk academisch gedreven en internationaal verspreid. In het Verenigd Koninkrijk zijn de groep van Shankar Balasubramanian aan de Universiteit van Cambridge en die van Stephen Neidle aan University College London toonaangevend geweest in respectievelijk de chemische biologie en de structuurbiologie van G-kwadruplexen. In Frankrijk heeft Jean-Louis Mergny met zijn onderzoeksgroep belangrijk werk verricht aan de biofysica van deze structuren. In de Verenigde Staten geldt Laurence Hurley van de University of Arizona als een van de pioniers die G-kwadruplexen in kankergen-promotors, zoals dat van MYC, als geneesmiddeldoelwit op de kaart zette.

Daarnaast zijn instituten als Cancer Research UK en verschillende Australische kankercentra, waaronder centra verbonden aan onderzoek naar CX-5461, betrokken bij het testen van G4-gerichte kankermedicijnen in klinische studies. Het merendeel van het werk speelt zich af binnen universiteiten en publiek gefinancierde kankerinstituten, met een beperkt aantal biotechbedrijven en farmaceutische partners die specifieke kandidaat-moleculen verder proberen te brengen richting de kliniek.