Fylogenetica: hoe wetenschappers evolutionaire verwantschap in kaart brengen
Stel je een grote familiestamboom voor, maar dan niet van mensen die je kent, maar van alle levende wezens op aarde — en ook van virussen en zelfs van kankercellen in een tumor. Fylogenetica is de wetenschap die zulke stambomen probeert te reconstrueren door te kijken naar het erfelijk materiaal (DNA of RNA) van organismen. Net zoals broers en zussen meer op elkaar lijken dan verre neven, delen nauw verwante soorten of virusvarianten meer overeenkomsten in hun genetische code dan ver verwante.
Een handige analogie is de manier waarop taalkundigen taalfamilies reconstrueren. Nederlands en Duits lijken sterk op elkaar omdat ze een gemeenschappelijke voorouder-taal hebben, terwijl Nederlands en Japans nauwelijks overeenkomsten vertonen. Fylogenetici doen iets vergelijkbaars, maar dan met de “taal” van DNA: door mutaties (kleine veranderingen in de genetische code) te vergelijken, kunnen ze afleiden welke organismen een recente gemeenschappelijke voorouder hebben en welke veel langer geleden uit elkaar zijn gegroeid.
Wat is het precies?
Het startpunt is meestal een verzameling DNA- of eiwitsequenties van verschillende organismen, virussen of cellen die je met elkaar wilt vergelijken. Een sequentie is in feite een lange lettercode (A, C, G en T voor DNA) die de erfelijke informatie bevat.
Onderzoekers leggen die sequenties naast elkaar en tellen op welke posities ze verschillen. Elk verschil kan wijzen op een mutatie die is opgetreden sinds twee lijnen zich van een gemeenschappelijke voorouder hebben afgesplitst. Hoe meer verschillen, hoe verder de verwantschap doorgaans teruggaat — al is dat geen ijzeren wet, want mutaties kunnen ook toevallig meerdere keren onafhankelijk ontstaan.
Op basis van die verschillen probeert een computeralgoritme de boomstructuur te vinden die het best bij de data past. Twee veelgebruikte benaderingen zijn maximum likelihood en Bayesiaanse inferentie. Bij maximum likelihood zoekt de computer naar de boom die de waargenomen mutatiepatronen het meest waarschijnlijk maakt. Bayesiaanse inferentie gaat een stap verder en berekent, op basis van de data en bepaalde vooraf ingebrachte aannames, de waarschijnlijkheid van verschillende mogelijke bomen tegelijk, waardoor je ook een idee krijgt van hoe zeker een bepaalde aftakking is.
Om een boom ook een tijdlijn te geven, wordt vaak de moleculaire klok gebruikt: de aanname dat mutaties zich in de tijd ongeveer gelijkmatig opstapelen. Als je weet hoe snel dat gemiddeld gaat voor een bepaald virus of organisme, kun je uitrekenen wanneer twee lijnen zich ongeveer hebben afgesplitst. Deze aanname klopt niet altijd perfect — het mutatietempo kan verschillen tussen soorten of zelfs tussen delen van het genoom — maar in de praktijk levert het bruikbare schattingen op.
Om te controleren hoe betrouwbaar een bepaalde tak in de boom is, gebruiken onderzoekers vaak bootstrap-analyse: de data wordt duizenden keren opnieuw willekeurig samengesteld uit steekproeven van de oorspronkelijke sequenties, en steeds wordt gekeken of dezelfde tak weer verschijnt. Verschijnt een tak in bijvoorbeeld 95 procent van die herhalingen, dan wordt die als redelijk betrouwbaar beschouwd.
Omdat moderne datasets al snel duizenden tot miljoenen sequenties kunnen bevatten, gebeurt dit werk vrijwel altijd met gespecialiseerde software en aanzienlijke rekenkracht. Fylogenetica is daardoor tegenwoordig sterk verweven met bio-informatica, het vakgebied waarin biologie en informatica samenkomen.
Wat wil men ermee bereiken?
De klassieke toepassing is het begrijpen van evolutionaire verwantschap tussen soorten: welke dieren, planten of micro-organismen zijn nauw verwant, en hoe zag de levensboom er miljoenen jaren geleden uit? Dit vormt de basis van de moderne biologische taxonomie, de indeling van organismen in soorten en groepen.
Een tweede, actueler doel is het volgen van infectieziekten. Door virusgenomen van patiënten te vergelijken, kunnen onderzoekers in bijna real time zien hoe een virus zich verspreidt, welke varianten opduiken en hoe die zich tot elkaar verhouden. Dat helpt bij het traceren van de oorsprong van een uitbraak en bij het inschatten of nieuwe varianten zich sneller verspreiden.
Fylogenetica wordt ook gebruikt om de evolutie en migratie van de mens te reconstrueren, bijvoorbeeld door DNA van uitgestorven mensensoorten te vergelijken met dat van huidige mensen. Daarnaast wordt de techniek toegepast binnen de oncologie: cellen in een tumor muteren voortdurend, en door die mutaties in kaart te brengen kunnen onderzoekers de zogeheten klonale evolutie van een tumor volgen — hoe verschillende celgroepen binnen dezelfde tumor uit elkaar groeien en soms resistent worden tegen behandeling.
Ten slotte speelt fylogenetica een rol in natuurbehoud, waar het helpt om de genetische diversiteit binnen en tussen bedreigde soorten te beoordelen, wat weer input geeft voor beschermingsstrategieën.
Voorbeelden uit de praktijk
Nextstrain is een open-source platform dat in 2015 werd opgezet door Trevor Bedford, verbonden aan het Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle, en Richard Neher van de Universiteit van Bazel in Zwitserland. Het project was aanvankelijk bedoeld om de verspreiding van seizoensgriep te volgen, maar werd wereldwijd bekend tijdens de covid-19-pandemie vanaf 2020, toen het via interactieve fylogenetische bomen liet zien hoe SARS-CoV-2-varianten wereldwijd ontstonden en zich verspreidden.
GISAID, een internationaal initiatief dat al in 2008 werd opgericht voor het delen van griepgegevens, kreeg tijdens de covid-19-pandemie een cruciale rol als centrale database waarin laboratoria wereldwijd virusgenomen deelden — data die de basis vormde voor veel fylogenetisch onderzoek naar het virus.
Svante Pääbo, onderzoeker aan het Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig, ontving in 2022 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor zijn werk aan het genoom van Neanderthalers en de ontdekking van de Denisovamens, een tot dan onbekende uitgestorven mensensoort. Fylogenetische analyse van oud DNA maakte het mogelijk de verwantschap tussen deze uitgestorven mensensoorten en de moderne mens vast te stellen.
Bij de ebola-uitbraak in West-Afrika in 2014 gebruikten onderzoeksteams fylogenetische analyse van virussequenties om te reconstrueren hoe het virus zich van mens tot mens verspreidde, wat bijdroeg aan het beter begrijpen van de omvang en het verloop van de uitbraak.
In de kankeronderzoekswereld wordt fylogenetica toegepast om klonale evolutie van tumoren te volgen, zoals in de TRACERx-studie naar longkanker, waarbij onderzoekers verbonden aan het Francis Crick Institute in Londen in kaart brengen hoe tumorcellen zich binnen één patiënt in de tijd vertakken en soms resistent worden tegen behandeling.
Hoe ver is de techniek?
Fylogenetica is geen nieuwe wetenschap: de wortels liggen in de jaren zestig en zeventig van de vorige eeuw, onder meer bij het werk van de Duitse entomoloog Willi Hennig aan de cladistiek, een methode om verwantschap te bepalen op basis van gedeelde afgeleide kenmerken. Wat de afgelopen tien tot vijftien jaar sterk is veranderd, is de combinatie met grootschalige DNA-sequencing en fors toegenomen rekenkracht, waardoor fylogenetische analyses die vroeger weken kostten nu in uren of zelfs bijna in real time kunnen worden uitgevoerd.
Toch zijn er duidelijke beperkingen. Bij zeer grote datasets — denk aan duizenden tot miljoenen virussequenties tijdens een pandemie — blijft het bouwen van een betrouwbare boom rekenintensief. Bij bacteriën en sommige virussen kan horizontale gentransfer of recombinatie (het uitwisselen van stukjes genetisch materiaal tussen niet-rechtstreeks verwante lijnen) de boomstructuur vertroebelen, waardoor een eenvoudige boom niet altijd de werkelijkheid goed weergeeft.
Ook de kwaliteit en representativiteit van sequencingdata verschilt sterk tussen landen en regio’s: gebieden met minder sequencingcapaciteit leveren minder of vertekende data, wat de resultaten kan beïnvloeden. Daarnaast blijft er behoefte aan snellere en robuustere algoritmes, zeker voor surveillance tijdens uitbraken, waarbij besluitvorming vaak niet kan wachten op de meest uitgebreide analyse.
Wie werken eraan?
Het veld is sterk internationaal en overwegend academisch of publiek gedreven. Het Nextstrain-team werkt vanuit het Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle (Verenigde Staten) en de Universiteit van Bazel (Zwitserland). Het GISAID-initiatief faciliteert wereldwijde datadeling tussen laboratoria. Het Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig (Duitsland) is een van de leidende centra voor fylogenetisch onderzoek naar menselijke evolutie.
Ook het Wellcome Sanger Institute in het Verenigd Koninkrijk en het Broad Institute in de Verenigde Staten leveren belangrijke bijdragen aan grootschalige genoomanalyse, terwijl het Francis Crick Institute in Londen een rol speelt in kankerfylogenetica. In Nederland is het RIVM betrokken bij fylogenetische surveillance van infectieziekten, als onderdeel van de nationale volksgezondheidsinfrastructuur. Samen laten deze instituten zien dat de ontwikkeling van fylogenetica breed verspreid is over onder meer de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Zwitserland, Duitsland en Nederland.