Foldamer: kunstmatige moleculen die zichzelf vouwen als eiwitten
Foldamer klinkt als een woord uit een scheikundeboek, en dat is het ook — maar het beschrijft iets verrassend intuïtiefs. Stel je een lang, slap koord voor dat, zodra je het loslaat, telkens vanzelf exact dezelfde spiraal of knoop vormt. Dat is in de kern wat een foldamer doet: het is een kunstmatig gemaakte keten van moleculen die zichzelf, zonder hulp van buitenaf, steeds in dezelfde nette vorm opvouwt — bijvoorbeeld een spiraaltje (een helix) of een platte plooi. De naam is een samentrekking van het Engelse "fold" (vouwen) en "polymer" (een keten van herhaalde bouwstenen).
Dat zelfvouwend vermogen is precies wat eiwitten in ons lichaam ook doen: een lange keten aminozuren klapt automatisch in elkaar tot een functionele driedimensionale vorm, zoals hemoglobine dat zuurstof door je bloed vervoert. Foldamers zijn kunstmatige nabootsingen van dat principe, maar dan gebouwd uit bouwstenen die de natuur zelf niet gebruikt. Daardoor zijn ze vaak beter bestand tegen afbraak in het lichaam, en kunnen scheikundigen er functies mee ontwerpen die met gewone eiwitten lastig te maken zijn — van medicijnen die langer werkzaam blijven tot kleine "moleculaire vallen" die specifieke stoffen kunnen vangen.
Wat is het precies?
Een gewoon eiwit is een keten van twintig soorten aminozuren, aan elkaar geregen met zogeheten peptidebindingen. Die keten vouwt zich, doordat verschillende delen van de keten elkaar aantrekken of afstoten, tot een stabiele vorm: een helix, een plat vlak (één "β-sheet" of plooiblad) of een bocht. Dat gebeurt razendsnel en bijna altijd op dezelfde manier voor dezelfde keten.
Een foldamer werkt volgens hetzelfde principe, maar de bouwstenen zijn anders. In plaats van de standaard aminozuren gebruiken chemici bijvoorbeeld β-aminozuren (met één extra koolstofatoom ten opzichte van gewone aminozuren), N-gesubstitueerde glycines ("peptoiïden", waarbij een zijgroep op een ander punt van het molecuul zit), ureumeenheden, of stevige, platte aromatische ringen die aan elkaar geregen worden. Elk van die bouwstenen dwingt de keten door zijn eigen vorm en door onderlinge waterstofbruggen (zwakke, maar talrijke aantrekkingskrachtjes tussen atomen) in een voorspelbare, stabiele structuur.
Het resultaat wordt in het laboratorium bevestigd met technieken als röntgendiffractie (het bestuderen van hoe kristallen röntgenstraling buigen, waarmee de exacte atoomposities zichtbaar worden) en kernspinresonantie of NMR (een methode die de omgeving van atoomkernen in een molecuul in kaart brengt). Alleen als zo'n meting laat zien dat de keten steeds dezelfde, welbepaalde vorm aanneemt — en niet willekeurig alle kanten op kronkelt — spreekt men van een echte foldamer.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer is dat gewone eiwitten en peptiden (korte eiwitketens) weliswaar krachtige, precieze moleculen zijn, maar ook kwetsbaar: het lichaam breekt ze snel af met proteasen, enzymen die specifiek de peptidebinding herkennen en doorknippen. Dat maakt eiwitten en peptiden als medicijn vaak lastig — ze worden verteerd voordat ze hun werk kunnen doen. Omdat foldamers een andere chemische "ruggengraat" hebben, herkennen de meeste proteasen ze niet, waardoor ze veel langer intact blijven.
Daarnaast willen onderzoekers de precisie van eiwitten benutten voor taken waar de natuur geen kant-en-klare oplossing voor heeft: het heel specifiek herkennen en binden van een bepaald molecuul (moleculaire herkenning), het namaken van het oppervlak van een eiwit om een ziekteproces te blokkeren, of het bouwen van nieuwe nanomaterialen met een voorspelbare vorm. Foldameronderzoek is dus deels toegepast (nieuwe medicijnen en materialen) en deels fundamenteel: het helpt te begrijpen wáárom en hóé moleculen zich überhaupt vouwen, een vraag die ook centraal staat bij het begrijpen van eiwitvouwing en vouwziekten.
Voorbeelden uit de praktijk
β-peptiden (jaren negentig – heden). De Zwitserse chemicus Dieter Seebach (ETH Zürich) toonde als een van de eersten aan dat ketens van β-aminozuren zich net zo betrouwbaar tot helices vouwen als gewone eiwitten. De Amerikaanse scheikundige Samuel Gellman (University of Wisconsin-Madison), aan wie de term "foldamer" wordt toegeschreven uit publicaties eind jaren negentig, bouwde hierop voort met β-peptiden die als antimicrobiële stoffen bacteriële celwanden kunnen doorboren, zonder dat bacteriële enzymen ze snel afbreken.
Aromatische foldamers en moleculaire capsules. De Franse/Duitse onderzoeker Ivan Huc (eerst in Bordeaux, later aan de Ludwig-Maximilians-Universität München) ontwikkelde foldamers uit stijve, aromatische ringen die zich tot strakke helixbuisjes vouwen. Daarmee kunnen bijvoorbeeld negatief geladen ionen (anionen) zoals sulfaat heel specifiek worden ingevangen — een soort moleculair "slot en sleutel"-systeem.
Peptoiïde nanovellen (rond 2010). Ronald Zuckermann en collega's bij het Lawrence Berkeley National Laboratory in Californië (bij de Molecular Foundry, een onderzoeksfaciliteit voor nanomaterialen) lieten zien dat peptoiïden — een foldamerfamilie zonder de kwetsbare peptidebinding — zichzelf kunnen rangschikken tot ultradunne, stevige tweedimensionale vellen van slechts een paar moleculen dik. Dit werk opende de deur naar foldamers als bouwsteen voor nanomaterialen, niet alleen voor geneeskunde.
Remmers van eiwit-eiwitinteracties. In het laboratorium van Gellman zijn ook op ureum gebaseerde foldamers (oligoureïden) ontwikkeld die de vorm van een natuurlijk eiwithelixfragment nabootsen. Zulke moleculen zijn onderzocht als mogelijke remmers van de Bcl-2-eiwitfamilie, die een rol speelt bij het voortbestaan van kankercellen — een voorbeeld van hoe foldamers worden ingezet om eiwit-eiwitcontacten te blokkeren die met klassieke, kleine medicijnmoleculen moeilijk te grijpen zijn.
Hoe ver is de techniek?
Foldameronderzoek bestaat inmiddels ruim een kwarteeuw en is wetenschappelijk goed gevestigd: de basisprincipes — welke bouwstenen tot welke vormen vouwen, en hoe stabiel die vormen zijn — zijn voor veel foldamerfamilies grondig in kaart gebracht. Het veld bevindt zich echter grotendeels nog in de fase van fundamenteel en preklinisch onderzoek. Voor zover bekend is er nog geen geneesmiddel op basis van een klassieke foldamer-scaffold die door regelgevende instanties is goedgekeurd voor gebruik bij patienten; de meeste toepassingen zitten in de onderzoeksfase of vroege ontwikkelfase.
Belangrijke obstakels zijn onder meer de kostbare en arbeidsintensieve synthese (foldamers worden meestal stap voor stap chemisch opgebouwd, wat opschalen duur maakt), de beperkte voorspelbaarheid bij langere, complexere ketens, en onzekerheden over hoe het lichaam op de lange termijn op deze onnatuurlijke moleculen reageert, bijvoorbeeld qua opname in cellen en mogelijke afweerreacties. Verwante technieken zoals "stapled peptides" (peptiden die chemisch verstevigd worden met een soort interne nietje) en bicyclische peptiden bewijzen wel dat peptidemimetica de weg naar klinische ontwikkeling kunnen vinden, al gaat het daarbij strikt genomen niet om klassieke foldamers maar om verwante, chemisch verschillende benaderingen.
Wie werken eraan?
Het onderzoek is sterk academisch gedreven, verspreid over een beperkt aantal gespecialiseerde laboratoria. In de Verenigde Staten is de groep van Samuel Gellman aan de University of Wisconsin-Madison toonaangevend, evenals het werk van Ronald Zuckermann bij het Lawrence Berkeley National Laboratory. In Europa is Ivan Huc, tegenwoordig verbonden aan de Ludwig-Maximilians-Universität München in Duitsland (voorheen aan het CBMN-instituut in Bordeaux, Frankrijk), een van de bepalende namen, terwijl Dieter Seebach aan de ETH Zürich in Zwitserland als pionier van het veld geldt. Onderzoek wordt doorgaans gefinancierd door nationale wetenschapsfondsen en Europese subsidies (zoals ERC-beurzen), met steun van instituten als het Franse CNRS en Duitse Max Planck-achtige onderzoeksstructuren. Commerciële belangstelling komt vooral van de farmaceutische sector, die foldamers en verwante peptidemimetica verkent als alternatief voor traditionele eiwit- en peptidegeneesmiddelen, al is dit terrein nog volop in ontwikkeling.